劑量個體化——控制癌痛的關(guān)鍵

1、劑量個體化 ——控制癌痛的關(guān)鍵,云南省腫瘤醫(yī)院 內(nèi)三科畢清,癌痛的現(xiàn)狀,據(jù)WHO統(tǒng)計:全球每天至少有500萬癌癥病人在遭受著疼痛的折磨 新診斷的病人約25%出現(xiàn)疼痛， 接受治療的50%癌癥病人有不同程度的疼痛，70%的晚期癌癥病人認為癌痛是主要癥狀，30%具

2、有難以忍受的劇烈疼痛我國每年新增癌癥患者180萬，50％為中重度癌痛患者,國際疼痛學會 (IASP）,疼痛已被列為第五大生命體征。第10屆世界疼痛大會上，專家達成共識：慢性疼痛是一種疾病。,美國疼痛醫(yī)學會（AAPM）,醫(yī)務界對疼痛治療不充分 慢性疼痛本身就是一種疾病 我們的醫(yī)師應清楚地意識到，控制疼痛是醫(yī)生的責任，也是患者的基本權(quán)利 醫(yī)師必須接受下述觀點：治療疼痛是醫(yī)師與病人達成協(xié)議的一部分,規(guī)范化癌痛處理,按照WHO及其它權(quán)

3、威協(xié)會推薦的公認的癌痛處理原則及方法，進行癌痛治療。其目標是： 早期、持續(xù)、有效地消除疼痛； 限制藥物的不良反應； 對疼痛及治療帶來的心理負擔降到最低； 最大限度地提高生活質(zhì)量

4、。治療癌痛，要像化療、放療、手術(shù)的規(guī)范治療一樣去執(zhí)行規(guī)范化的癌痛處理。,口服給藥按時給藥按階梯給藥劑量個體化注意具體細節(jié),世界衛(wèi)生組織的三階梯止痛治療原則,嚴峻的現(xiàn)實,在我國，患者的疼痛未得到止痛的充分治療！ 經(jīng)濟、文化越落后的地區(qū)這種現(xiàn)象更為突出！,癌痛控制不理想的原因： 鎮(zhèn)痛藥劑量不足,對上海市76家醫(yī)院醫(yī)生的調(diào)查顯示：,癌痛控制不理想的原因：

5、 鎮(zhèn)痛藥劑量不足,許德鳳等，《中國腫瘤》（2001）10（7）,三階梯止痛原則——劑量個體化,不同的患者的痛閾和對麻醉性鎮(zhèn)痛藥物的敏感度個體間差異很大。同一個患者在癌癥不同病程階段，疼痛的程度也在變化，所以阿片類藥物并沒有標準量。,強阿片類藥物的特點—無劑量極限性,定義：也稱為“天花板效應”。指鎮(zhèn)痛藥物給到一定的劑量時，藥物的鎮(zhèn)痛效果已達不到理想的鎮(zhèn)痛作用，但藥物的不良反應隨劑量的增加

6、而增強。 一、二階梯的鎮(zhèn)痛藥物用到一定量時，就不能起到更強的鎮(zhèn)痛作用。一、二階梯的鎮(zhèn)痛藥物有劑量極限性。 而三階梯的鎮(zhèn)痛藥物其鎮(zhèn)痛作用隨用藥量的增加而增強，但副反應并不增加。三階梯的鎮(zhèn)痛藥物沒有劑量極限性。,因此,我們在使用強阿片類藥物時要根據(jù)患者的疼痛強度和病情的變化及時調(diào)整藥物的劑量（劑量滴定） 劑量個體化

7、 ——是成功控制癌痛的關(guān)鍵,疼痛的藥物治療,我們必須關(guān)注和治療兩個方面的疼痛持續(xù)基礎性疼痛爆發(fā)性疼痛,疼痛的藥物治療,持續(xù)基礎性疼痛：以嗎啡控緩釋劑型為首選（如美施康定、奧施康定）遵循WHO三階梯原則口服給藥按時給藥個體化給藥,美施康定的劑量滴定,初始劑量的確定 根據(jù)疼痛程度、年齡及鎮(zhèn)痛藥物的服藥史 一般從10-30mg 12h 開始劑量滴定原

8、則 劑量滴定方案（TIME）原則,美施康定初始劑量的確定,,奧施康定的劑量滴定,初始劑量的確定 根據(jù)疼痛程度、年齡及鎮(zhèn)痛藥物的服藥史 一般從5-10mg 12h 開始劑量滴定原則 劑量滴定方案（TIME）原則,如有必要，24-36小時劑量滴定一次,奧施康定的滴定方法,,Titrate,Elevate,Manage,Increase,如有必要

9、，每次劑量增加25-50%；不需增加給藥次數(shù),突發(fā)性疼痛發(fā)作時給予相當于1/4-1/3 Q12h劑量的即釋藥物,每日使用即釋藥物控制間斷性疼痛超過2次時,需要增加每次劑量,,爆發(fā)性疼痛的處理,爆發(fā)性疼痛的處理 ——是規(guī)范化癌痛處理的重要組成部份,腫瘤患者中的爆發(fā)性疼痛（Breakthrough Pain, BTP）,爆發(fā)痛是癌痛患者經(jīng)常面臨的臨床問題腫瘤患者中的爆發(fā)痛正日益受到臨床醫(yī)師的重視，成為癌痛管理中的研究熱

10、點,爆發(fā)性疼痛（BTP）的定義,目前為大家所公認的BTP定義： 在用阿片類藥物治療的患者穩(wěn)定的疼痛形式（持續(xù)痛，Presistent Pain ）的基礎上，而出現(xiàn)的疼痛短暫劇烈的發(fā)作。,爆發(fā)性疼痛的發(fā)生機制,爆發(fā)痛的機制和腫瘤痛的機制相似，可以是腫瘤本身引起的，也可以是針對腫瘤的治療引起的。大約70-80%的患者的爆發(fā)痛與腫瘤損害有關(guān) ，大約10-20%患者的爆發(fā)痛與抗腫瘤治療有關(guān)。引起爆發(fā)痛的機制可分為：軀體疼痛

11、傷害，內(nèi)臟疼痛傷害，神經(jīng)病理傷害?！】梢詥为氁部梢詤f(xié)同起作用可能存在的共同基本機制：外周和中樞敏化機制,爆發(fā)性疼痛的發(fā)病率,全球腫瘤患者中爆發(fā)痛的總體發(fā)生率65%,Ref: Caraceni A, Pain. 1999;82:263-74 .,爆發(fā)性疼痛的發(fā)病率,2000年針對英國倫敦414例癌癥住院病人進行的爆發(fā)痛的調(diào)查,其中：33例因病情不能參加調(diào)查，136例無痛，其中245例報告疼痛404次，其中218例（89%）發(fā)生爆發(fā)痛,R

12、ef: G Zeppetella,J Pain Symptom Manage . 2000;20(2):87-92.,爆發(fā)痛的特點-1,爆發(fā)痛的誘因：自發(fā)地發(fā)生：約20%-60%被觸發(fā)：約50%-60%藥物作用終末失效引起：約17-30%藥物作用終末失效現(xiàn)象：由于在藥物劑量作用結(jié)束后的間歇期血漿阿片類藥物的濃度降低，導致了疼痛強度的增加爆發(fā)痛與背景痛的關(guān)系：通常在相同的部位,爆發(fā)痛的特點-2,發(fā)作頻繁：約4次/天持續(xù)時間短

13、：40-50%被發(fā)現(xiàn)是陣發(fā)性發(fā)作，持續(xù)時間 約15-30分鐘疼痛劇烈：92%的患者短暫發(fā)作爆發(fā)痛的強度是重度以上不可預測：大多數(shù)不可預測（59%） 與慢性疼痛無必然聯(lián)系75%病人對疼痛控制不滿意,爆發(fā)性疼痛的分類,,,,,,Ref: G Zeppetella,J Pain Symptom Manage . 2000;20(2):87-92.,爆發(fā)性疼痛（BTP）的治療指導原則,全面評估：由于爆發(fā)痛的多變性，在治療之前要對爆發(fā)痛全

14、面評估，以確定疼痛的特點、病因和病理生理以及疼痛與患者的整體臨床狀況的聯(lián)系。對內(nèi)在病因的直接治療：如對疼痛區(qū)的放療、對骨折的外科復位，腸梗阻的減壓以及局部感染的抗生素治療等。如果每日爆發(fā)痛次數(shù)≧３次，要調(diào)整常規(guī)的按時給藥劑量：爆發(fā)痛的發(fā)生與基線止痛劑（通常是阿片類藥物）的用藥方案有關(guān)，對每名患者都需要考慮對常規(guī)的阿片類藥物劑量進行調(diào)整，增加這種阿片類藥物的劑量，一直達到最滿意的效果或患者不能耐受或出現(xiàn)難以控制的副作用。直接針對爆發(fā)

15、痛的止痛治療：應用“解救劑量”或追加所需劑量的阿片類藥物。,爆發(fā)性疼痛（BTP）的藥物治療,非阿片類鎮(zhèn)痛藥：如：對乙酰氨基酚和選擇性、非選擇性COX-2抑制劑等此類藥物有劑量限制性毒性，起效慢，作用時間相對長及其他毒性目前尚無已發(fā)表的證據(jù)支持這類藥物治療爆發(fā)痛抗抑郁藥，抗驚厥藥及其他輔助用藥：也沒有已發(fā)表的證據(jù)支持治療爆發(fā)痛一般指南推薦阿片類藥物治療爆發(fā)痛,爆發(fā)性疼痛（BTP）的藥物治療,阿片類藥物治療爆發(fā)性疼痛：阿片類藥物

16、是治療爆發(fā)痛的主要鎮(zhèn)痛可采用同一種阿片類藥物治療基礎持續(xù)性疼痛和爆發(fā)痛阿片類藥物控緩釋劑型：治療基礎持續(xù)性疼痛即釋阿片類藥物：治療爆發(fā)痛，種類可根據(jù)治療基礎持續(xù)性疼痛的阿片藥物選擇,爆發(fā)性疼痛（BTP）的藥物治療,給藥途徑：控制爆發(fā)痛的阿片類藥物應迅速起效，作用持續(xù)時間相對短；口服給藥及經(jīng)口腔粘膜給藥：嗎啡、羥考酮即釋劑型是處理爆發(fā)痛最常用的口服阿片藥口服給藥需要30分鐘或更長時間才能起效，適合可預知的偶發(fā)痛發(fā)作前的預防

17、門診患者，一般推薦口服給藥或經(jīng)口腔粘膜給藥治療爆發(fā)痛胃腸外給藥途徑：是治療爆發(fā)痛重要的給藥途徑特別適合于住院患者及寧養(yǎng)院患者,爆發(fā)性疼痛（BTP）的藥物治療,給藥劑量：一般指南推薦阿片類藥物劑量為每日總劑量的5%-17%或12h控緩釋嗎啡制劑的1/3-1/4由于爆發(fā)痛的病因，嚴重程度和持續(xù)時間不同，給藥劑量也需要滴定，像治療基礎持續(xù)性疼痛要滴定阿片類藥物一樣,爆發(fā)性疼痛（BTP）的控制標準,24小時內(nèi)發(fā)生BTP的次數(shù)控制在2次

18、以內(nèi)如果治療后每24h仍發(fā)生2次以上爆發(fā)痛，則應增加日用藥劑量而非用藥次數(shù)以達到更強的鎮(zhèn)痛效果,控制疼痛的標準,控制疼痛的標準-1 3-3（4-3）原則控制疼痛的標準-2 無痛睡眠、無痛活動,控制疼痛的標準-13-3（4-3）原則,疼痛強度評估NRS評分法<3分或達到0 24小時疼痛危象次數(shù)< 324小時內(nèi)需要解救藥物次數(shù)< 3嗎啡劑量滴定時間在5天以內(nèi)完成，最好2-3天,控制疼痛的標準-2,睡眠

19、不受疼痛影響白天安靜時無疼痛站立活動時無疼痛,需要進一步進行劑量調(diào)整的依據(jù),治療后疼痛強度評估NRS評分 ≥ 3分24 小時內(nèi)爆發(fā)性疼痛出現(xiàn)的次數(shù)≥3次24 小時內(nèi)給予解救藥物的次數(shù)≥3次,疼痛治療藥物滴定臨床實例,,癌痛治療不宜使用度冷丁,長期使用, 造成毒性代謝產(chǎn)物累積, 嚴重的產(chǎn)生癲癇抽搐發(fā)作。止痛時間短, 只能維持4-6小時。不按時給藥, 患者癌痛不能完全緩解。肌肉注射，造成局部發(fā)炎、硬化和疼痛。頻繁使用, 可能

20、導致過高血藥峰值, 產(chǎn)生欣快感,造成精神依賴。,杜冷丁用于慢性癌痛 會產(chǎn)生較嚴重不良反應,美施康定與度冷丁針劑血藥濃度比較,美施康定 MS Contins® 30mg q12h,,有效血藥濃度,,欣快感血藥濃度,—— 美施康定 —— 杜冷丁針,,癌痛治療不宜使用 杜冷??！,2001各省麻醉藥品人均消費額,2001

21、各省杜冷丁銷售份額,疼痛強度的評估,疼痛強度的評估 ——是規(guī)范化癌痛處理的前提,疼痛評估的原則和步驟,相信患者的主訴對疼痛的評估一定要相信患者的主訴，也就是說疼痛應該象患者所說那樣，而不是醫(yī)生認為應該是怎樣詢集全面、詳細的疼痛病史要使醫(yī)生對病史有一個全面的了解，以下三者缺一不可，即：病人的陳述，醫(yī)生啟發(fā)、引導以及家屬的幫助注意患者的精神狀態(tài)及分析有關(guān)心理社會因素在了解患者的病史時應觀察患者的精神狀態(tài)和心理反

22、應，這有助于發(fā)現(xiàn)那些需要特殊精神心理支持的患者，以便做出相應的支持治療仔細的體格檢查評估患者疼痛的程度,評估疼痛程度的分級法(1),視覺模擬法(VAS、劃線法) 劃一條橫線(一般長為10cm)，一端代表無痛，另一端代表最劇烈疼痛，讓患者自己在線上的最能代表其疼痛程度之處劃一交叉線。無痛—————————————————最劇烈疼痛 使用劃線評估疼痛程度，常見有兩種方式：一是將橫線定為10cm長，自無痛端至患者劃線的

23、交叉點間的距離(mm)作為疼痛指數(shù)。另一種方式是將橫線與數(shù)字分級法的0-10數(shù)字并列，用與患者劃線交叉點相對應的數(shù)字代表疼痛程度。,評估疼痛程度的分級法(2),數(shù)字分級法(NRS) 用0-10的數(shù)字代表不同程度的疼痛，0為無痛，10為最劇烈疼痛，讓患者自己圈出一個最能代表其疼痛程度的數(shù)字。,無痛 最劇烈疼痛,0為不痛

24、，1-3為輕度痛，4-6為中度痛，7-10為重度痛,評估疼痛程度的分級法(3),簡易疼痛強度分級法(VRS)0級： 無痛1級(輕度)：雖有疼痛但可忍受，能正常生活，睡眠不受 干擾。2級(中度)：疼痛明顯，不能忍受，要求服用止痛劑，睡 眠受到干擾。3級(重度)：疼痛劇烈，不能忍受，需要止痛劑，睡眠受

25、 到嚴重干擾，可伴有植物神經(jīng)紊亂或被動體 位。,評估疼痛程度的分級法(4),疼痛 評估的時機,鎮(zhèn)痛治療前鎮(zhèn)痛治療開始后不同時間段在進行其他藥物或非藥物治療前在進行其他藥物或非藥物治療后適當?shù)臅r機出現(xiàn)突發(fā)性疼痛或新的疼痛時,阿片類藥物不良反應的處理,正確處理不良反應 ——是劑量個體化實施的重要保障,阿片類藥物的副反應,便秘

26、惡心嘔吐嗜睡及過度鎮(zhèn)靜呼吸抑制,尿潴留瘙癢眩暈體位性低血壓,任何mu受體激動劑都可能發(fā)生這些副反應病人的個體化反應難以預測如果毒性難以控制則更換藥物,不良反應的處理原則,首先要排除可能引起類似臨床癥狀的其他原因注重預防從小劑量用藥，規(guī)范劑量滴定方法。合用對癥藥物：如緩瀉劑等恰當?shù)靥幚聿涣挤磻芮杏^察病情變化，對少見的嚴重不良反應，要及時發(fā)現(xiàn)并處理。,便秘,最常見，一般不能形成耐受發(fā)生機理糞便形成的時間延長

27、水和電解質(zhì)的吸收增加形成脫水的、體積大的糞便膽汁、胰腺和腸液分泌減少：消化能力降低與胃腸道平滑肌上的阿片類受體結(jié)合環(huán)形肌和縱形肌不協(xié)調(diào)的收縮：推動力減弱肛門括約肌張力增加,便秘的處理,預防多飲水，多食含纖維素的食物，適量運動預防性藥物：番瀉葉片2 片 PO bid 或更多聚乙二醇 17g加液體少許滑腸液或片劑，栓劑番瀉葉茶，乳果糖，山梨醇治療評估便秘的原因和程度根據(jù)便秘程度選擇緩瀉劑必要時灌腸,惡心嘔吐,大

28、約15-30%的病人會發(fā)生惡心嘔吐原因：服阿片類藥物初期，興奮嘔吐中心所致發(fā)病機制:對化學受體觸發(fā)區(qū)域的刺激對胃腸道的直接作用導致胃排空延遲前庭敏感性增加一般在用藥3-7天后可以逐漸減輕和耐受,惡心嘔吐的處理,預防可以同時給予胃服安等口服3-7天以預防其發(fā)生治療給予抗嘔吐藥即時應用（ PRN ）:氟哌啶醇 0.5-1 mg PO q 6-8 h丙氯拉嗪 10-25 mg PO q 6-8 h如果不存在胃出口的梗阻

29、, 則換成或添加:甲氧氯普安 10-20 mg PO qid如有眩暈，給予經(jīng)皮東莨菪堿 / 抗眩暈藥 5HT-3 拮抗劑 – 臨床資料尚不多,過度鎮(zhèn)靜,表現(xiàn)：思睡、嗜睡原因：長期的疼痛導致失眠，疼痛控制理想后的表現(xiàn)若癥狀持續(xù)加重，應警惕藥物過量治療起效時突然發(fā)作，通常幾天后消失；停藥或減量后通?？赡孓D(zhuǎn)由于治療前病人通常睡眠差，經(jīng)常在用藥后發(fā)生睡眠連續(xù)的狀態(tài)，并非阿片類的副反應,過度鎮(zhèn)靜的處理,排外使用其他藥物的原因？預

30、防：從小劑量開始給藥，規(guī)范地進行用藥劑量的調(diào)整治療：CNS 興奮劑哌甲酯 5-10 mg 上午和中午咖啡因100-200mg 口服 Q6h,呼吸抑制及處理方法,一般口服阿片藥物很少發(fā)生處理：建立通暢呼吸道輔助或控制通氣呼吸復蘇使用阿片拮抗劑納洛酮 0.4mg﹢NS 10 ml 靜脈慢推必要時每2分鐘增加0.1mg 直到病人恢復自主呼吸口服藥，必要時可洗胃,尿潴留及處理方法,發(fā)生率低于5%預防定時排尿處理

31、流水誘導，會陰部沖灌熱水、膀胱區(qū)輕按摩一次性導尿，之后囑定時排尿,瘙癢及處理方法,發(fā)生率低于1%預防皮膚護理，避免加重藥物性瘙癢的不良刺激處理輕度瘙癢：給予適當皮膚護理即可嚴重者局部用藥：無刺激性止癢藥，如潤膚劑全身用藥：H1受體拮抗劑類的抗組胺藥物,眩暈及處理方法,眩暈的發(fā)生率約6%預防小劑量給藥處理輕度：可能在使用藥物數(shù)日后自行緩解或消失中重度：抗組胺藥物、抗膽堿能類藥物或催眠鎮(zhèn)靜類藥物,總結(jié),了解和關(guān)注

32、疼痛非常重要控制疼痛是病人的基本權(quán)利，也是醫(yī)師的神圣職責疼痛藥物治療遵循WHO三階梯止痛治療原則治療疼痛，要執(zhí)行規(guī)范化的疼痛處理準確的疼痛強度評估是規(guī)范化疼痛治療的前提劑量個體化是成功控制疼痛的關(guān)鍵不良反應的預防和處理是規(guī)范化疼痛治療的 保障,總結(jié),對阿片類藥物的錯誤觀念及可能出現(xiàn)不良反應的過度恐懼，是阻礙和干擾臨床合理使用阿片類藥物的主要因素阿片類藥物的不良反應主要發(fā)生于用藥初期及過量用藥時；不良反應大多是暫時性或可耐受

33、的，但便秘可能長期持續(xù)存在；對阿片類藥物的不良反應進行積極的預防性治療，可以減輕或避免不良反應的發(fā)生爆發(fā)痛是臨床腫瘤疼痛治療中急需解決的問題防治阿片類藥物的不良反應和正確積極處理爆發(fā)痛與疼痛治療本身同樣重要，應視為鎮(zhèn)痛治療計劃的重要組成部分,規(guī)范化癌痛處理的療效,可使90%癌癥患者的疼痛得到有效的緩解，75%以上的晚期癌癥患者疼痛得以解除。,病例討論1男性 37歲 乳腺癌轉(zhuǎn)移至骨軟組織的疼痛治療過程,病例討論2女性 7

34、4歲 非小細胞肺癌骨轉(zhuǎn)移的疼痛治療過程,病例討論3男性 65歲 膀胱癌廣泛骨轉(zhuǎn)移的疼痛治療過程 最終增加劑量達1650%,病例討論4,病例來源：北京軍區(qū)總醫(yī)院腫瘤科 病人概況：男，46歲 病史：小細胞肺癌骨轉(zhuǎn)移，2004年1月4日入院，3月10日死亡 服用鎮(zhèn)痛藥史：入院前使用強痛定、度冷丁針維持，病人反映效

35、 果不佳。入院后改為美施康定治療，美施康定共 使用了2.5個月。 止痛療效：最終疼痛控制（NRS評分法）3分,藥物止痛過程-1,入院后口服美施康定的劑量調(diào)整過程 治療前NRS評分

36、 治療后NRS評分 1月 4日 7 分 初始劑量10mg/Q12h 5分1月 6日 7 分 調(diào)整為 30mg/Q12h 3-4分1月 9日 7 分 調(diào)整為 40mg/Q12h4分1月12日 7 分

37、 調(diào)整為 50mg/Q12h4分1月19日 8 分 調(diào)整為 60mg/Q12h4分1月26日 7 分 調(diào)整為 70mg/Q12h3分 …….2月19日 8 分 調(diào)整為 90mg/Q12h2分2月26日 8 分 調(diào)整為 120mg/

38、Q12h 3-4分3月 2日 9 分 調(diào)整為 150mg/Q12h 5-6分3月 5日 10 分 調(diào)整為 180mg/Q12h4分3月 8日 10 分 調(diào)整為 210mg/Q12h 2-3分,藥物止痛過程-2,在治療過程中用嗎啡針、芬太尼針處理爆發(fā)性疼痛。

39、用藥早期用過通便靈，杜秘克；中期用果導和番瀉葉、蘆薈膠囊。1月底使用過博寧治療骨轉(zhuǎn)移。,美施康定劑量調(diào)整過程,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,420mg/日,240mg/日,90mg/日,20mg/日,月份,美施康定日劑量,討論：看了這則病例，根據(jù)您的臨床經(jīng)驗， 請您談談對該病例處理過程的看法。,您認為本病例疼痛治療的成功之處是：1、2、3、4、5、您認為本病例疼痛治療的不足之處

40、是：1、2、3、4、5、,對本病例疼痛治療的分析/評價（由天津市腫瘤醫(yī)院謝廣茹主任提供）,本病例疼痛治療的成功之處是：此病人為重度癌痛患者，入院后，將無規(guī)律用藥、注射用藥改為口服的美施康定是正確的選擇。對于沒有規(guī)律地使用過阿片類藥物的患者，疼痛評分7分，初次使用美施康定選擇10mgQ12H,雖然劑量偏保守，但從提高病人耐受性方面出發(fā)，還是可以接受的。能夠積極處理便秘，并根據(jù)便秘程度，調(diào)整緩瀉劑的種類。本病例疼痛治療有待