《他汀類藥物防治缺血性卒中短暫性腦缺血發(fā)作專家共識》解讀修改

1、《他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專家共識》解讀,,回顧1990-2010二十年間中國總體疾病負(fù)擔(dān)變化卒中成為中國首位致死原因,一項(xiàng)由中國疾病預(yù)防與控制中心、美國華盛頓大學(xué)健康指標(biāo)和評估研究所等機(jī)構(gòu)的學(xué)者，對中國的疾病負(fù)擔(dān)進(jìn)行了全面評估。研究表明，與全球235種死因中缺血性心臟病居首位不同，卒中成為導(dǎo)致中國人死亡的首位原因。,2010年中國前三位致死疾病,Gonghuan Yang, et al. Lancet 2013

2、; 381: 1987–2015,新版《他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專家共識》更新要點(diǎn),,安全性,二級預(yù)防,一級預(yù)防,急性期,腦出血建議的更新,新共識全面復(fù)習(xí)他汀相關(guān)最新文獻(xiàn)，在以下方面進(jìn)行了更新：,,2013 最新Meta分析：再次證實(shí)他汀在防治腦血管病中的獲益,為評價(jià)不同他汀對主要腦血管事件的效應(yīng)是否有差異，研究者納入了61項(xiàng)研究，包括18,7038例伴有心血管疾病或者有發(fā)生心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者結(jié)果顯示，總體人群中

3、，他汀顯著降低主要腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)18%，在不同他汀中，阿托伐他汀、普伐他汀及辛伐他汀顯著降低主要腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)，然而，瑞舒伐他汀、氟伐他汀及洛伐他汀未能顯著降低主要腦血管事件風(fēng)險(xiǎn),,總體人群（一級預(yù)防和二級預(yù)防）,Naci H,  et al.,QJM. 2013;106(4):299-306.,,,26%,10%,,18%,,14%,25%,,他汀共識對于一級預(yù)防的推薦,共識1 缺血性卒中/TIA的一級預(yù)防，應(yīng)在

4、生活方式改變的基礎(chǔ)上，參考NCEP ATP Ⅲ原則，針對不同危險(xiǎn)水平所對應(yīng)的LDL-C目標(biāo)值，個(gè)體化地分層啟動他汀治療（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)）。共識2 具有高危特征的顱內(nèi)、顱外動脈硬化患者推薦強(qiáng)化他汀治療以預(yù)防首發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)，建議將LDL-C目標(biāo)值控制＜2.6 mmol/L（Ⅰ類推薦，B級證據(jù)）；對于極高?；颊呓ㄗh將LDL-C目標(biāo)值控制＜1.8 mmol/L（Ⅱ類推薦，B級證據(jù)）。,新版《他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專家

5、共識》更新要點(diǎn),,安全性,二級預(yù)防,一級預(yù)防,急性期,腦出血建議的更新,2013 AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南新推薦卒中急性期他汀治療顯著改善神經(jīng)功能及預(yù)后,Jauch EC, et al. Stroke. 2013;44(3):870-947.,他汀新推薦的證據(jù)來源：2007 Neurology他汀治療顯著改善急性缺血性卒中患者功能預(yù)后,干預(yù)組：89例急性缺血性卒中發(fā)作前接受他汀治療的患者隨機(jī)分為兩組，一組在卒中發(fā)作時(shí)

6、立即給予阿托伐他汀20mg/d，一組在卒中發(fā)作后3天內(nèi)停用他汀主要終點(diǎn)：評估卒中后90天的死亡和功能殘疾（使用mRS量表）次要終點(diǎn)： 神經(jīng)功能缺損(Early neurologic deterioration,END)及第4～7天梗死灶體積,215例 IS 患者（卒中發(fā)作24Hr內(nèi)入院治療）,研究設(shè)計(jì)：,入院立即啟動阿托伐他汀20mg/dN=43,入院后3天內(nèi)停用他汀N=46,隨機(jī)分組,Blanco M, et al

7、. Neurology. 2007;69:904–910.,2007 Neurology: 急性缺血性卒中患者應(yīng)用他汀治療，顯著改善患者功能預(yù)后,主要終點(diǎn)：卒中急性期立即啟動阿托伐他汀20mg/d治療，顯著改善患者神經(jīng)功能評分(mRS 評分<2患者比例顯著高于未使用他汀組， 停用他汀組不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)增加4.66倍),*mRS評分：0-完全無癥狀；1-有癥狀但無明顯功能障礙；2-輕度殘疾；3-中度殘疾；4-中重度殘疾助；

8、5-重度殘疾,校正OR 4.66 95%CI (1.46, 14.91),Blanco M, et al. Neurology. 2007;69:904–910.,2007 Neurology: 急性缺血性卒中患者應(yīng)用他汀治療，顯著改善患者功能預(yù)后,卒中急性期立即啟動阿托伐他汀20mg/d治療，顯著減小患者梗死灶體積（校正年齡等因素：阿托伐他汀組患者平均梗死灶體積減小37.63ml，P<0.001),卒中后第4-7天梗死灶體積

9、（ml）,OR 8.67 95%CI (3.05, 24.63),次要終點(diǎn)：卒中急性期立即啟動阿托伐他汀20mg/d治療，顯著降低卒中患者早期神經(jīng)功能缺損（END）發(fā)生率(停用他汀組END發(fā)生率增加8.67倍),對照組(未使用他汀)N=126,停用他汀組N=46,阿托伐他汀組N=43,Blanco M, et al. Neurology. 2007;69:904–910.,他汀急性期獲益機(jī)制何在？——LDL-C的降低還是

10、多效性？,,,,,LDL-C 降低幅度%,10,,,,,,0,20,40,,70,普伐他汀,LRC-CPPT,WOSCOPS,CARE,POSCH,4S (辛伐他汀),,13,,26,,35,,60,,,,,,LDL-C 降低幅度%,10,,,,,,0,20,40,,70,(4.5 年),LRC-CPPT (P>.05),WOSCOPS,CARE,POSCH (P>.05),4S (辛伐他汀),,13,,26,,35,,60

11、,,,,,,,,,,,,,,,*,LDL-C降低幅度與心血管危險(xiǎn)降低幅度之間的關(guān)系,綜合考慮非他汀藥物(LRC-CPPT 和 POSCH)研究和他汀(WOSCOPS, CARE, 4S) 研究， 我們發(fā)現(xiàn)，LDL降低幅度越大，獲益越多LDL-C降低同樣幅度，使用他汀的獲益更多這些獲益不可能全部來自于膽固醇的降低; *有可能還來自于他汀的降脂外作用,Liao. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):24F.,冠

12、心病或非致死性心梗危險(xiǎn)降低(％),冠心病或非致死性心梗危險(xiǎn)降低(％),與非他汀研究比較，他汀獲益不只依賴LDL-C降低,2013 AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南更新提出他汀改善功能預(yù)后機(jī)制與多效性有關(guān),Jauch EC, et al. Stroke. 2013;44(3):870-947.,推動指南的循證是來自阿托伐他汀，同樣他汀，為什么阿托伐他汀具有更強(qiáng)多效性？,《美國心臟雜志》?？J(rèn)為：他汀分子結(jié)構(gòu)的差異導(dǎo)致藥理作

13、用和多效性不同,Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F–23F,他汀分子結(jié)構(gòu)的差異：取代基不同,,藥效基團(tuán)相同,不同他汀，取代基不同,Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F–23F,阿托伐他汀分子中的芳香基團(tuán)（取代基）生成獨(dú)有的羥基化活性代謝產(chǎn)物,,,生成羥基化活性代謝產(chǎn)物,立普妥®化學(xué)結(jié)構(gòu)：,R. Preston Mason, et al. Am J Cardiol 2005

14、;96[suppl]:11F–23F,,在血管內(nèi)發(fā)揮強(qiáng)大的非酶抗炎抗氧化作用,血管內(nèi),辛伐他?。翰蛔?%的活性成分進(jìn)入血管內(nèi)，難以發(fā)揮非酶抗炎抗氧化作用,,瑞舒伐他?。涸芜M(jìn)入血液，無法發(fā)揮非酶抗炎抗氧化作用,×,阿托伐他汀羥基化活性代謝產(chǎn)物：可直接進(jìn)入血管內(nèi)發(fā)揮抗炎抗氧化作用,,Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F–23F.舒降之（辛伐他?。┲袊a(chǎn)品說明書.

15、 ZCR-CN-LM-05/112002可定（瑞舒伐他?。┊a(chǎn)品說明書.阿斯利康制藥有限公司.J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):529A. Abstract 882-4.,阿托伐他汀代謝產(chǎn)物的多效性作用更強(qiáng),阿托伐他汀活性代謝產(chǎn)物抗氧化作用更強(qiáng),阿托伐他汀活性代謝產(chǎn)物抗炎作用更強(qiáng),JACC 49(9):336A;1997Journal of Biological Chemistry 2006

16、;281:9337-9345. American Journal of Cardiology. 2006;98[suppl]:34P-41P,,,,,,,R. Preston Mason, et al. Am J Cardiol 2005;96[suppl]:11F–23F立普妥說明書,阿托伐他汀,20-30,他汀類藥物半衰期,小時(shí),更長的半衰期使阿托伐他汀抑制膽固醇合成、抗炎抗氧化作用更持久,20.8,2.9,2-3,1.5-2.

17、8,0.5-2.8,,,,,,,,,,,,,,,瑞舒伐他汀,洛伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,氟伐他汀,,0,5,10,15,20,30,25,羥基化活性代謝產(chǎn)物，使阿托伐他汀具有更長的半衰期,小結(jié)：結(jié)構(gòu)決定功能，功能決定結(jié)果,,,,,,,,,,,,,O,,,O,F,OH,OH,Ca,++,,,,,,,,,,,,,,O,CH3,H3C,,N,,NHC,,藥效基團(tuán),芳香基團(tuán),吡咯環(huán),阿托伐他汀化學(xué)結(jié)構(gòu),獨(dú)特活性代謝產(chǎn)物更強(qiáng)、更持久抑制膽固

18、醇合成更強(qiáng)、更持久抗炎抗氧化,更早降低臨床事件,如何才能更多發(fā)揮他汀多效性，使患者獲益最大化？,主要結(jié)果：住院前或在住院前/期間服用≥60 mg/d他汀類藥物的患者，其死亡率相對于服用<60 mg/d者顯著降低,生存比例,入院前使用他汀,卒中后天數(shù),,,,生存比例,入院前或院內(nèi)使用他汀,卒中后天數(shù),,,,未使用他汀,<60mg/d,≥60mg/d,P < 0.001,P < 0.001,未使用他汀,<

19、;60mg/d,≥60mg/d,大劑量他汀有更強(qiáng)的多效性：與低劑量他汀治療相比死亡率顯著降低,Flint AC, et al. Stroke. 2012;43:147-154.,,術(shù)后24小時(shí)各參數(shù)自基線變化百分比%,Patti G,et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:1560–6,,阿托伐他汀40mg,,安慰劑,ARMYDA-CAMs探討ARMYDA-1獲益機(jī)制：大劑量阿托伐他汀顯著降低內(nèi)皮炎癥反應(yīng),20

20、09 ESC,EPCs計(jì)數(shù)（%）,P=NS,P=0.004,P=0.005,P=0.002,80mg,ARMYDA-EPCs探討ARMYDA-RECAPTURE獲益機(jī)制：大劑量阿托伐他汀顯著增加外周血EPCs,SPARCL：首次專門針對卒中/TIA無冠心病人群，大劑量阿托伐他汀顯著降低卒中患者心腦血管事件,,16%,P=0.03,,23%,P<0.001,,35%,P=0.003,N Engl J Med. 2006;355:5

21、49-559.,SPARCL研究：阿托伐他汀80mg/d顯著降低卒中患者心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn),SPARCL-卒中亞型分析：大劑量阿托伐他汀一致性降低各缺血性卒中亞型的再發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn),Stroke. 2009;40:1405-9,,,,,,,16％,30％,19％,15％,13％,HR:0.70(0.49,1.02),HR:0.81(0.57,1.17),HR:0.85(0.64,1.12),HR:0.87(0.61,1.24),各卒中亞型再

22、發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)的變化,HR:0.84(0.71,0.99),何時(shí)啟動他汀治療？,,組間差異：P<0.001,組間差異：P<0.001,無論入院前是否使用他?。涸皆鐔铀≈委燁A(yù)后越好,Flint AC, et al. Stroke. 2012;43:147-154.,此回顧性隊(duì)列研究納入12,689例在北加州凱撒醫(yī)療中心17家醫(yī)院接受治療的缺血性卒中患者，探討缺血性卒中住院前/期間使用他汀與卒中后患者生存率是否具有相關(guān)性主要

23、結(jié)果：論入院前是否使用他汀，入院后越早啟動他汀治療預(yù)后越好,急性缺血性卒中住院時(shí)使用他汀者，1年生存率提高45%,生存比例,卒中后天數(shù),,,使用他汀未使用他汀,P < 0.001,Stroke. 2012;43:147-154,研究納入12,689例2000-2007年間在北加州凱撒醫(yī)療中心17家醫(yī)院接受治療的缺血性卒中患者，探討缺血性卒中住院前/期間使用他汀與卒中后患者生存率是否具有相關(guān)性。,從單一研究到薈萃分析：卒中發(fā)

24、生時(shí)正在接受他汀治療者功能預(yù)后顯著改善,90天功能預(yù)后OR預(yù)后更差 預(yù)后更好,,1.41（1.29, 1.55），P<0.001,Stroke. 2013;44(2):448-56.,入選27項(xiàng)觀察性研究，3項(xiàng)RCT，共113,148例患者。主要分析：卒中發(fā)生時(shí)正在接受他汀治療對功能預(yù)后和死亡的影響。次要分析：卒中后急性期（72小時(shí)內(nèi)）他汀治療對功能預(yù)后和死亡的影響；溶栓治療者

25、他汀治療對功能預(yù)后和死亡的影響,（MRS 0-2為良好）,,共識對于急性期他汀應(yīng)用的新推薦,共識4 在服用他汀類藥物的過程中發(fā)生的缺血性卒中/TIA患者，卒中發(fā)生后應(yīng)繼續(xù)服用他汀治療（Ⅱ類推薦，B級證據(jù)）；卒中發(fā)生前未服用他汀的患者，卒中發(fā)生后建議早期啟動他汀治療（Ⅱ類推薦，C級證據(jù)）,新版《他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專家共識》更新要點(diǎn),,安全性,二級預(yù)防,一級預(yù)防,急性期,腦出血的建議的更新,阿托伐他汀是唯一被證實(shí)預(yù)防

26、卒中復(fù)發(fā)的他汀,主要終點(diǎn) 1,各類卒中亞型風(fēng)險(xiǎn)一致降低2,1. Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-5592. Amarenco P, et al. Stroke. 2009;40:1405-1409,SPARCL-LDL-C亞組：LDL-C降幅≥50%進(jìn)一步降低卒中風(fēng)險(xiǎn)31%,LDL-C降幅<50%組未顯著獲益，可能與該組數(shù)據(jù)更多來自安慰劑組患者有關(guān)（該組8

27、735個(gè)測量數(shù)據(jù)來自阿托伐他汀組，12959個(gè)測量數(shù)據(jù)來自安慰劑）,Amarenco P, et al. Stroke. 2007;38:3198-3204,,* 自基線變化百分比；** 對性別和基線年齡進(jìn)行校正后，用Cox模型計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)的百分比變化,,支持缺血性卒中患者強(qiáng)化他汀治療,,31%,,33%,SPARCL-LDL-C亞組： LDL-C降至< 1.8mmol/L，卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低28%,不同LDL-C水平的卒中風(fēng)險(xiǎn)

28、比率,,,28%,Amarenco P, et al. Stroke. 2007;38:3198-3204,,,,,基于SPARCL及亞組分析，2011 AHA/ASA指南提出了血脂管理之降脂目標(biāo),對無已知CHD的動脈粥樣硬化性缺血性卒中/TIA患者，為達(dá)到最佳療效，合適的靶目標(biāo)是LDL-C下降≥50%或LDL-C<70mg/dL（Ⅱa,B）,Furie KL, et al. Stroke. 2011; 42(1):227-76.

29、,首次提出LDL-C降幅≥50%概念,推薦使用具有強(qiáng)化降脂效果的他汀,有動粥證據(jù)、LDL-C >100 mg/dL、無已知CHD的缺血性卒中/TIA患者使用具有強(qiáng)化降脂作用的他汀 （I，B）,,他汀共識對于二級預(yù)防的推薦,共識5 對于非心源性缺血性卒中/TIA患者，長期使用他汀類藥物可以預(yù)防缺血性卒中/TIA的復(fù)發(fā)（Ⅰ類推薦，B級證據(jù)）共識6 對于有動脈粥樣硬化證據(jù)的缺血性卒中/TIA，如果LDL-C水平≥2.6?mmo

30、l/L，建議使用他汀治療以減少卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，將LDL-C降至＜2.6 mmol/L以下（Ⅰ類推薦，B級證據(jù)）。為達(dá)到最佳療效，合適的靶目標(biāo)值為LDL-C下降≥50%或LDL-C水平＜1.8 mmol/L（Ⅱ類推薦，B級證據(jù)）。,新版《他汀類藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專家共識》更新要點(diǎn),,安全性,二級預(yù)防,一級預(yù)防,急性期,腦出血的建議的更新,,2008年共識對于腦出血的建議非常謹(jǐn)慎2013年共識提出：長期使用他汀治療總體上是

31、安全,長期使用他汀類藥物治療總體上是安全的。他汀類藥物用于卒中一級預(yù)防人群中不增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)）針對卒中二級預(yù)防人群中有腦出血病史及腦出血高風(fēng)險(xiǎn)人群應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和獲益合理使用（Ⅱ類推薦，B級證據(jù)）。,,2008年共識,作為缺血性卒中/TIA的一級預(yù)防藥物，現(xiàn)有證據(jù)表明長期使用他汀類藥物治療未發(fā)現(xiàn)增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)(I，A)；作為缺血性腦血管病二級預(yù)防藥物，基于SPARCL研究結(jié)果。對于有腦出血病史或腦出血高風(fēng)險(xiǎn)人群

32、應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和獲益建議謹(jǐn)慎使用(I，B),2013年共識,2010薈萃分析：即使強(qiáng)化他汀治療也未增加ICH風(fēng)險(xiǎn),,,,,0.5 0.75 1 1.25 1.5,Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Lancet. 2010; 376(9753): 1670–1681,入選5項(xiàng)強(qiáng)化他汀治療研究，n=39,612，平均隨訪5.1年主

33、要終點(diǎn)：主要血管事件定義為所有主要冠脈事件、冠脈血管重建或卒中,2012 最新薈萃分析：他汀治療未增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn),本研究納入了31項(xiàng)他汀隨機(jī)對照研究，共182,803例患者，其中活性治療組91,588例，對照組91,215例,OR, 1.08; 95% CI, 0.88 –1.32 P=0.47,進(jìn)一步分析顯示：ICH 風(fēng)險(xiǎn)與LDL-C降幅或LDL-C治療后的水平無關(guān),McKinney JS,, et al. Stroke.&

34、#160;2012;43(8):2149-56.,肝臟安全性：2012 FDA修改調(diào)脂藥說明書:為他汀治療引起的肝酶升高貼上安全標(biāo)簽,包括全部上市調(diào)脂藥: Products include: Lipitor (atorvastatin), Lescol (fluvastatin), Mevacor (lovastatin), Altoprev (lovastatin extended-release), Livalo (pitava

35、statin), Pravachol (pravastatin), Crestor (rosuvastatin), and Zocor (simvastatin). Combination products include: Advicor (lovastatin/niacin extended-release), Simcor (simvastatin/niacin extended-release), and Vytorin (si

36、mvastatin/ezetimibe).,取消定期檢查肝功規(guī)定，改為開始用藥前和有肝功不良癥狀時(shí);,他汀引起的肝酶升高臨床無需過多顧慮,http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm,Newman CB, et al. Am J Cardiol. 2003;92:670-676,阿托伐他汀肝臟安全性與安慰劑相當(dāng),匯總44項(xiàng)阿托伐他汀臨床研究，ALT/AST>3×ULN

37、發(fā)生率與安慰劑相當(dāng),,他汀共識對于安全性的推薦,共識8 長期使用他汀類藥物治療總體上是安全的。他汀類藥物用于卒中一級預(yù)防人群中不增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)），針對卒中二級預(yù)防人群中有腦出血病史及腦出血高風(fēng)險(xiǎn)人群應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)和獲益合理使用（Ⅱ類推薦，B級證據(jù)）。共識9 長期服用他汀類藥物期間，應(yīng)結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)監(jiān)測可能的不良反應(yīng)；多種藥物聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)注意藥物配伍的安全性；如果監(jiān)測指標(biāo)持續(xù)異常并排除其他影響因素，或出現(xiàn)指

38、標(biāo)異常相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，應(yīng)及時(shí)減藥或停藥觀察。（參考：肝酶超過3倍正常上限，肌酶超過5倍正常上限，停藥觀察）；老年人或合并嚴(yán)重臟器功能不全的患者，初始劑量不宜過大，并加強(qiáng)監(jiān)測（Ⅱ類推薦，B級證據(jù)）。,2007 美國腎臟病指南: CKD患者他汀治療劑量調(diào)整建議,National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.European Heart Journ

39、al (2011) 32, 1769–1818,GFR：腎小球?yàn)V過率，臨床常用通過血清肌酐估算的腎小球?yàn)V過率（估算腎小球?yàn)V過率，eGFR）來代替GFR：GFR較血清肌酐可以糾正因年齡造成的肌肉量減少帶來的誤差，可以反映早期腎功能改變情況。,2011 ESC/EAS 血脂異常管理指南: CKD患者他汀治療建議,…… CKD患者他汀的選用應(yīng)參考GFR，推薦主要經(jīng)肝臟代謝的他?。ǚニ?，阿托伐他汀，匹伐他汀及依折麥布）…………他汀在CK

40、D 1-2期患者中具有良好耐受性……推薦盡可能使用經(jīng)腎臟排泄少的他汀（阿托伐他汀，氟伐他汀，匹伐他?。?共識外探討：他汀腎臟安全性根據(jù)指南看不同他汀具有異質(zhì)性,根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)看他汀的異質(zhì)性薈萃分析：阿托伐他汀可以明顯改善尿蛋白,本薈萃分析納入了16項(xiàng)研究，24,278例患者，研究不同他汀對于腎臟功能的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀對于尿蛋白排泄的改善優(yōu)勢明顯。,1.23（1.05,1.43）P=0.009,瑞舒伐他汀更優(yōu),阿托伐他