藥物化學(xué)第七版第一章

1、藥物化學(xué)教研室,,,第七版主編 尤啟東人民衛(wèi)生出版社,藥物化學(xué),藥物化學(xué)內(nèi)容框架,緒論中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物循環(huán)系統(tǒng)藥物消化系統(tǒng)藥物解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥抗腫瘤藥抗生素化學(xué)治療藥物利尿及合成降血糖藥物激素維生素新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)藥物代謝反應(yīng),本章主要內(nèi)容,藥物化學(xué)的研究對(duì)象和任務(wù)藥物化學(xué)的起源和發(fā)展藥物的命名如何學(xué)習(xí)藥物化學(xué),藥物化學(xué)的研究對(duì)象和任務(wù),1、藥物（1）定義 （

2、2）分類 天然藥物,,,植物藥,抗生素,生化藥物,半合成藥物,合成藥物,基因藥物,2、化學(xué)藥物,基本藥物的來源,3.藥物化學(xué):①發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥 ②合成化學(xué)藥物 ③闡明藥物的化學(xué)性質(zhì) ④研究藥物分子與機(jī)體 細(xì)胞之間相互作用規(guī)律,,⑴藥物化學(xué)的特點(diǎn)①與化學(xué)學(xué)科有關(guān) ②與生物學(xué)科滲透

3、 ③其它學(xué)科⑵任務(wù)的分支①臨床藥物化學(xué) ②化學(xué)制藥工藝學(xué) ③新藥設(shè)計(jì),,藥物化學(xué)的研究?jī)?nèi)容:,*發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)新藥 *合成化學(xué)藥物 *化學(xué)結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性 (化學(xué)) *藥理作用、毒副作用、體內(nèi)代謝 (生命科學(xué)) *構(gòu)效關(guān)系、藥物與靶點(diǎn)的作用,藥物化學(xué)的任務(wù):,為有效利用現(xiàn)

4、有藥物提供理論基礎(chǔ)。 —臨床藥物化學(xué)為生產(chǎn)化學(xué)藥物提供經(jīng)濟(jì)合理的方法和工藝。 　　　　　　　 － —化學(xué)制藥工藝學(xué)不斷探索開發(fā)新藥的途徑和方法，爭(zhēng)取創(chuàng)制更多新藥。 　　　　　　　　　—新藥設(shè)計(jì),藥物化學(xué)是藥學(xué)領(lǐng)域各學(xué)科的帶頭學(xué)科,化學(xué),生命科學(xué)（醫(yī)學(xué)、藥理學(xué)、病理學(xué)、微生物學(xué)、基因組學(xué)）,藥

5、物化學(xué),藥理學(xué),藥物代謝動(dòng)力學(xué),藥事管理學(xué),毒理學(xué),生物化學(xué),藥物分析學(xué),藥劑學(xué),§ 1. 藥物化學(xué)的起源與發(fā)展Historical Development of Medicinal Chemistry,天然物的分離、結(jié)構(gòu)闡明、合成與重要合成藥物發(fā)明的年代表,天然物的分離、結(jié)構(gòu)闡明、合成與重要合成藥物發(fā)明的年代表,天然物的分離、結(jié)構(gòu)闡明、合成與重要合成藥物發(fā)明的年代表,,藥物化學(xué)形成植物19世紀(jì)初，從植物中提取有機(jī)化合物

6、　阿片：?jiǎn)岱取　　　」趴氯~：可卡因　顛茄：阿托品　　　金雞納：奎寧19世紀(jì)中期，從有機(jī)化合物中尋找活性物質(zhì)　水合氯醛用于鎮(zhèn)靜　乙醚用于麻醉1899年，阿司匹林作為解熱鎮(zhèn)痛藥上市，開創(chuàng)了用化學(xué)方法改變天然化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu),發(fā)展（二十世紀(jì)）,20~30年代，神經(jīng)系統(tǒng)藥物如麻醉藥、鎮(zhèn)靜藥、鎮(zhèn)痛藥、解熱鎮(zhèn)痛藥等藥物已廣泛使用。構(gòu)效關(guān)系研究起步，從天然藥物化學(xué)成分中尋找起作用的“藥效基團(tuán)”。復(fù)雜的天然化合物結(jié)構(gòu)修飾簡(jiǎn)化改造天然產(chǎn)物的

7、化學(xué)結(jié)構(gòu)。 古柯葉　　可卡因　　　普魯卡因30年代磺胺 藥效基團(tuán) 電子等排原理 立體選擇性原理 抗 代謝學(xué)說,,,40年代，抗生素的產(chǎn)生50年代　半合成抗生素 60年代　激素藥物時(shí)代：皮質(zhì)激素、口服　　　　避孕藥 （甾體激素類）70年代　化學(xué)治療藥：心血管、腫瘤、內(nèi)　　　　　分泌80年代　前列腺素類藥物　　　　　 合成抗菌藥（喹諾酮）,現(xiàn)代藥物化學(xué)時(shí)代,90年代后　現(xiàn)代藥物化學(xué)時(shí)代，以受體、酶、離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)、

8、抗病毒藥物、新一代抗腫瘤藥物?，F(xiàn)代藥物化學(xué)以分子生物學(xué)及計(jì)算機(jī)科學(xué)作為支撐有以下特點(diǎn) 與受體有關(guān)的藥物 與酶有關(guān)的藥物 以離子通道作為藥物作用靶點(diǎn) 以核酸作為藥物的作用靶點(diǎn),Nature Biotechnology, 2001,已知治療性藥物靶標(biāo)的分類,受體,酶的活性中心,酶的催化作用,鉀離子通道,抗血栓藥,b-受體阻滯劑,ACE抑制劑,鉀通道阻滯劑,鈣通道阻滯劑,心血管

9、疾病治療藥物,VitD3與1a-OH VitD3的代謝,,病毒侵染與抗病毒藥物作用靶點(diǎn),肝素、葡聚糖硫酸鹽,,蘇拉明、鎢酸銻、甲酸磷、疊氮胸苷,,無環(huán)鳥苷、羥基丁基嘌呤、羥基丙氧甲基鳥嘌呤、氟磺阿糖胞苷、氟磺阿糖尿苷,三氮唑核苷、干擾素、蛋白酶抑制劑,,干擾素,,DNA,(S)-thalidomide,(R)-thalidomide,反應(yīng)停：五十年恩怨,2000年上市新藥Lotronex（alsetron)治療過敏性腸炎綜合癥，但因4

10、9起出血性結(jié)腸炎和3死亡事件，上市僅幾個(gè)月即被GW公司撤出市場(chǎng)。肌肉松弛劑Rapacuronium Bromide 因5例死亡及嚴(yán)重支氣管痙攣而被而被公司于2001年Organon撤出市場(chǎng)。已撤出市場(chǎng)的藥物：特非那定、西沙必利、舍吲哚、阿司咪唑、格帕沙星等涉及抗生素、抗瘧藥、抗真菌藥、抗組胺類、抗抑郁藥、神經(jīng)安定類及高血壓、抗癌藥等。 （Drug Discovery Today,2002,7(4),227 ),2000－20

11、02年發(fā)表了幾篇論文，報(bào)告這類藥物有誘發(fā)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。其中8076例風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者分別用羅非昔布50mg與非甾體抗炎藥萘普生500mg治療，這二藥物都是每天給藥二次。意外地發(fā)現(xiàn)羅非昔布誘發(fā)心血管病變，其中包括心肌梗塞或中風(fēng)等，發(fā)病率為萘普生組的4倍。當(dāng)時(shí)尚未引起FDA的警覺，有的專家認(rèn)為萘普生對(duì)心血管系統(tǒng)有保護(hù)作用，也有人懷疑羅非昔布組的患者中本有些人心血管系統(tǒng)不健全。其后Solomon用2600余結(jié)腸息肉患者來試驗(yàn)預(yù)防息肉癌變。

12、羅非昔布25mg bid與安慰劑比較。發(fā)現(xiàn)羅非昔布組的血栓栓塞發(fā)病率為安慰組的3.9倍。報(bào)告在2004年發(fā)表后Merck公司即自動(dòng)將羅非昔布從市場(chǎng)撤下。羅非昔布誘發(fā)心血管病變揭示以后，醫(yī)師與患者都急于了解這種風(fēng)險(xiǎn)僅限于羅非昔布一種藥物，還是COX-2抑制劑的共同風(fēng)險(xiǎn)，于是繼續(xù)實(shí)驗(yàn)塞來昔布與戊地昔布。Solomon等以2035例有結(jié)腸癌病史的患者用塞來昔布200與400mg bid 試驗(yàn)，與服用安慰劑者比較。在安慰組679病例中發(fā)生心血管

13、病變者7例（發(fā)生率1.0%），在塞來昔布組685病例中，發(fā)生心血管病變者16例（發(fā)生率2.3%）。,§2 藥物命名(掌握）一.通用名規(guī)則:①中文名應(yīng)盡量與英文名對(duì)應(yīng)如Aspirin ②簡(jiǎn)單有機(jī)化合物用化學(xué)名如乙醚二.化學(xué)名英文以美國(guó)化學(xué)文摘為依據(jù)----母核+取代基中文-------參考《英漢化學(xué)化工辭典》 ①英文基團(tuán)排列次序按字母順序排列 ②中文化學(xué)名取代基排列基本上是小的在前、大基團(tuán)在后

14、 如：鹽酸硫胺（VitaminB1）氯化-4-甲基-3[（2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基）甲基]-5-（2-羥乙基）噻唑嗡鹽酸鹽,阿司匹林:,2-(乙酰氧基)苯甲酸2-Acetoxy benzoic Acid,維生素B1,3-[(4-Amino- 2-methyl-5- pyrimidinyl) methyl]-5-(2-hydroxyethyl)-4- methyl thiazolium chloride monohydroch

15、loride氯化-4-甲基-3[(2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基）甲基］-5-(2-羥乙基)噻唑鎓鹽酸鹽,2-methyl2-甲基,,Pyrimidinyl嘧啶基,,4-amino4- 氨基,,methyl取代甲基,,4-methyl4-甲基,,2-hydroxyethyl2-羥乙基,,Thiazolium噻唑（母核）,,三、商品名:,生產(chǎn)廠家利用商品名來保護(hù)自己的品牌。*按照中國(guó)新藥評(píng)審的要求,商品名應(yīng)高雅、規(guī)范,

16、不庸俗，不能暗示藥品的作用、用途，要簡(jiǎn)易順口。 *可申請(qǐng)保護(hù) 兒童百服嚀® 芬必得®,各論部分 重點(diǎn)藥物的學(xué)習(xí),,地西泮 Diazepam化學(xué)名：7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl- 2H-1,4-benzodiazepin-2-one理化性質(zhì)

17、體內(nèi)代謝臨床用途合成,重點(diǎn)藥物,地西泮 美沙酮 氯丙嗪 唑吡坦 苯妥英鈉 卡馬西平 氟哌啶醇 丙咪嗪 嗎啡 噴他佐辛溴新斯的明 氯貝膽堿 阿托品 阿曲庫銨 腎上腺素 氯苯那敏 普魯卡因 利多卡因普萘洛爾 硝苯地平 胺碘酮 卡托普利 氯沙坦 硝酸甘油 洛伐他丁西米替丁 雷尼替丁 法莫替丁 奧美拉唑 阿司匹林 對(duì)乙酰氨基酚 吲哚美辛 雙氯芬酸鈉 布洛芬 萘普生 環(huán)磷酰氨 氟尿嘧啶青霉素鈉 頭孢噻污鈉 紅霉素 氯霉素環(huán)丙沙

18、星 左氧氟沙星 異煙肼 甲氧芐啶 氟康唑 奧司他韋 阿昔洛韋 齊多夫定利巴韋林 青蒿素甲磺丁脲 格列苯脲雌二醇 丙酸睪酮 氫化可的松維生素A 維生素C,主要參考書,徐正主編. 《藥物化學(xué)學(xué)習(xí)指導(dǎo)》．第一版，北京，人民衛(wèi)生出版社.2004芮耀誠.《臨床藥物治療學(xué)》．北京.人民軍醫(yī)出版社.2000陳新謙.《新編藥物學(xué)》．北京人民衛(wèi)生出版社2003普通高等教育藥學(xué)類規(guī)劃教材 藥物化學(xué) 彭司勛主編 1999年