諶劍飛卒中后抑郁腦損傷部位與神經(jīng)遞質(zhì)、激素的變化

1、卒中后抑郁腦損傷部位與神經(jīng)遞質(zhì)、激素的變化,廣東省珠海市中西結(jié)合醫(yī)院/珠海市第二人民醫(yī)院（519020） 諶劍飛,盡管卒中后抑郁（PSD）發(fā)病機(jī)制至今未明，但現(xiàn)代大量研究認(rèn)為它與中樞神經(jīng)組織損傷部位關(guān)系密切[1-3]。近年來籍助腦CT、核磁共振（MRI）和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（SPECT）技術(shù)發(fā)現(xiàn)卒中病灶與PSD的發(fā)生顯著相關(guān)[4，5]。但也有研究認(rèn)為兩者之間并非存在因果關(guān)系[6，7]。人的情感活動(dòng)與腦組織關(guān)系眾所周知，特別

2、大腦皮質(zhì)及其皮質(zhì)下腦結(jié)構(gòu)、間腦、中腦、橋腦、延腦、脊髓、各部位在人的情感活動(dòng)作用中，擔(dān)負(fù)著極其復(fù)雜的特異角色。,1. 卒中后抑郁與腦損傷部位的關(guān)系研究,1.1 大腦半球病損與PSD的關(guān)系 現(xiàn)認(rèn)為左側(cè)半球卒中比右側(cè)半球及腦干部位卒中更易發(fā)生抑郁，而左半球又以鄰近的額極和基底部卒中損害發(fā)生PSD最高[8]。新近許多研究顯示，PSD發(fā)生的腦定位損害依次為大腦前動(dòng)脈支配的前部腦葉、顳葉；大腦中動(dòng)脈支配的中部腦葉、枕葉、豆?fàn)詈恕⑼饽?、丘腦、

3、腦橋基底部、髓質(zhì)，而主要的是額葉、顳葉、基底部、腦干腹側(cè)這一環(huán)路[9]。,1.1.1 額葉病損與PSD的關(guān)系 額葉皮質(zhì)有自身軀體感覺、視聽感覺的功能，將各種感覺進(jìn)行意識(shí)性整合功能和產(chǎn)生情感體驗(yàn)與情感反應(yīng)的功能。PSD的權(quán)威學(xué)者Robinson指出，大腦損害的部位是決定卒中者是否發(fā)生抑郁的至關(guān)要素，額葉、左基底節(jié)、顳葉，尤其是病灶近額極者PSD發(fā)生率更高[10]。Starkstein 等發(fā)現(xiàn)，病側(cè)在大腦半球前部的卒中者較病灶在后部

4、卒中者抑郁程度更重[11]。,,病變部位與抑郁的關(guān)系可隨時(shí)間推移而改變，即卒中后急性期大腦半球左前部損傷的重度抑郁發(fā)生率是左后部損傷的3倍，是右側(cè)大腦半球損傷的10倍，3個(gè)月后，這種差別不明顯[12]。根據(jù)MRI研究結(jié)果表明，病灶影響前額葉皮質(zhì)下環(huán)路時(shí)，易產(chǎn)生PSD，且以左側(cè)為著。PET報(bào)告也指出，抑郁癥狀的嚴(yán)重程度與前額葉的代謝低下有關(guān)，額葉對(duì)精神的啟動(dòng)和整合起重要作用，該部位的代謝降低可能是抑郁癥情緒低落、思維阻滯、注意力不集中

5、的病理基礎(chǔ)[13]。,1.1.2 顳葉病損與PSD的關(guān)系 顳葉與情緒之間的關(guān)系目前仍是現(xiàn)代心理研究的難題，值得注意的是顳極具有評(píng)價(jià)、解釋人自我情緒體驗(yàn)和變化反應(yīng)的功能。當(dāng)顳葉前部皮質(zhì)（內(nèi)嗅區(qū)、顳極、鉤回）受到刺激，如損傷（包括卒中等）則可出現(xiàn)憂郁、悲傷、孤獨(dú)、恐懼、憤怒、興奮等情感障礙，還可產(chǎn)生思維、記憶、錯(cuò)覺等認(rèn)知障礙，這些卒中后改變是產(chǎn)生抑郁狀態(tài)的解剖和精神基礎(chǔ)[14]。,,1.1.3 基底節(jié)病損與PSD的關(guān)系 基底節(jié)的腦器質(zhì)

6、性病變者，常易發(fā)生抑郁癥。國(guó)外學(xué)者研究表明，尾狀核受損代謝率降低是導(dǎo)致抑郁的重要原因之一，尾狀核腦卒中者約90%患抑郁癥。Herrmann等發(fā)現(xiàn)，左基底節(jié)附近的損害對(duì)急性期重度抑郁可能起決定作用，認(rèn)為紋狀體-蒼白球-丘腦-皮質(zhì)回路的功能障礙是其主要因素，這種損害對(duì)額葉、背外側(cè)額葉和前扣帶通路也深受影響[15]。發(fā)生在左基底節(jié)區(qū)的卒中與左額葉皮質(zhì)一樣，均為重度抑郁的高發(fā)區(qū)域。還有研究指出，基底節(jié)的損害可導(dǎo)致眶額通路和前額葉的5-羥色胺

7、（5-HT）分泌功能紊亂，也可能影響腦干上行回路的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)纖維，尤其是去甲腎上腺素（NE）能和5-HT能神經(jīng)通路，使兩種神經(jīng)遞質(zhì)水平低下產(chǎn)生抑郁。,1.2 下丘腦病損與PSD的關(guān)系 下丘腦損害可能直接影響情緒表達(dá)、垂體激素分泌等，引起調(diào)節(jié)愉快反應(yīng)和快感行為的減退或喪失，應(yīng)激激素分泌障礙又可導(dǎo)致淡薄、抑郁、呆滯等情感的表達(dá)。有學(xué)者報(bào)告，卒中后如果損害了腦干藍(lán)斑等結(jié)構(gòu)及向左側(cè)丘腦和左額葉投射的NE能和5-HT能神經(jīng)元及傳導(dǎo)通路

8、，致使NE和5-HT含量下降，進(jìn)而發(fā)生抑郁[16]。,1.3 腦干病損與PSD的關(guān)系 中腦為膽堿神經(jīng)元儲(chǔ)存處，它的末稍釋放乙酰膽堿（Ach）神經(jīng)遞質(zhì)，其與抑郁關(guān)系密切。同時(shí)，中腦的黑質(zhì)也是多巴胺（DA）能神經(jīng)元所在地，可釋放多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)，兩者現(xiàn)均被認(rèn)為與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)[17]。此外，邊緣系統(tǒng)中腦回路還參與下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）及下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HPT軸）對(duì)情感行為心理及生理作出反應(yīng)。一旦卒中累及中腦，則可導(dǎo)

9、致抑郁狀態(tài)的發(fā)生與發(fā)展。,,腦橋、延髓中有與情感活動(dòng)密切相關(guān)的5-HT能神經(jīng)元胞體及NE能神經(jīng)元胞體，其末稍各自分泌5-HT和NE。5-HT能神經(jīng)元有9個(gè)核群，位于腦干正中縫及附近。腦橋、延髓中有6個(gè)NE能神經(jīng)元核團(tuán)，這些神經(jīng)組織現(xiàn)被認(rèn)為是引發(fā)抑郁癥的解剖基礎(chǔ)。作為PSD的內(nèi)源性抑郁學(xué)說的另一重要實(shí)質(zhì)方面，卒中后的神經(jīng)遞質(zhì)、肽類、內(nèi)分泌激素分泌失調(diào)同樣決定著PSD的發(fā)生、發(fā)展與嚴(yán)重程度。,2. PSD與神經(jīng)遞質(zhì)、激素的關(guān)系研究,2.

10、1 PSD與兒茶酚胺的關(guān)系 卒中后的兒茶酚胺（Catecholamine，CA）釋放異常，研究甚少。然抑郁癥的發(fā)生與腦中NE不足和Schildkraut等提出的CA學(xué)說現(xiàn)被認(rèn)為可能是其主要病機(jī)之一。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥病人NE釋放減少與突觸前后受體超敏關(guān)系密切。,認(rèn)為抑郁癥的發(fā)病機(jī)理是突觸后β受體超敏，反饋使突觸前α2受體超敏引起NE的生成和釋放、突觸間隙NE數(shù)量下降發(fā)生抑郁[18]。Jouvet等發(fā)現(xiàn)雙側(cè)藍(lán)斑核2/3區(qū)域如遭

11、受損壞（如腦血管病），則腦內(nèi)NE含量明顯下降，快波睡眠喪失，易醒早醒，出現(xiàn)抑郁狀態(tài)。,2.2 PSD與5-羥色胺的關(guān)系 抑郁癥的發(fā)生另一重要機(jī)制則認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-HT釋放減少，突觸間含量下降缺乏所致。研究表明，抑郁癥的發(fā)生與5-HT能的7種受體有關(guān)，具有代表性的有突觸前膜5-HT1A受體超敏上調(diào)和突觸后膜5-HT1A受體低敏下調(diào)可能有關(guān)[19]。部分文獻(xiàn)提出的觀點(diǎn)則認(rèn)為5-HT增多也可引起抑郁癥，機(jī)理是腦中突觸前神經(jīng)元

12、對(duì)5-HT再攝取降低，突觸間隙中5-HT含量升高，作用其受體部位導(dǎo)致發(fā)生抑郁癥。,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，中腦被蓋內(nèi)側(cè)區(qū)損壞，前腦5-HT含量下降78%，甚易促發(fā)抑郁癥產(chǎn)生。Steven等報(bào)告抑郁癥與腦中突觸前膜上攝取5-HT時(shí)的特異蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體缺乏關(guān)系密切。有人使用123I-ADAM對(duì)5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)行標(biāo)記顯影，結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑郁癥中腦5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體明顯減少，且與HAMD抑郁表評(píng)分顯著相關(guān)[5]。,2．3 PSD與乙酰膽堿的關(guān)系 Janow

13、sky等認(rèn)為乙酰膽堿（Ach）能功能亢進(jìn)和腎上腺素能功能低下兩者失衡是導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)病機(jī)制之一。中樞Ach細(xì)胞內(nèi)含量增多，通過其M受體對(duì)中樞神經(jīng)起抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)，無論是動(dòng)物還是人類若中樞突然受到強(qiáng)烈刺激時(shí)，如腦卒中等，腦內(nèi)Ach在特定條件下水平可急劇增加，結(jié)果會(huì)表現(xiàn)出興奮性下降，活動(dòng)減少及呆滯等抑郁癥狀[20]。,Ach、NE、5-HT、DA之間關(guān)系密切。Ach能作用N和M受體促進(jìn)或抑制NE釋放；當(dāng)Ach神經(jīng)元活動(dòng)增強(qiáng)時(shí)，5-H

14、T釋放減少，腦內(nèi)中縫核頭部5-HT神經(jīng)元的興奮受到抑制；NE含量下降時(shí)，則其對(duì)中縫核的抑制消除，5-HT增多，反過來又對(duì)NE發(fā)生拮抗使NE水平減低，發(fā)生與情緒、行為、睡眠、飲食、性功能、內(nèi)分泌、血壓和體溫等抑郁表現(xiàn)。,,2．4 PSD與HPA軸激素的關(guān)系 HPA軸激素參與抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展已為公認(rèn)，而其又與神經(jīng)遞質(zhì)功能失調(diào)有關(guān)，至今仍確信中樞邊緣系統(tǒng)與下丘腦之間的神經(jīng)傳遞障礙是抑郁癥的重要發(fā)病機(jī)制之一[21]。有研究證實(shí)，強(qiáng)烈

15、的外界刺激，如腦出血、腦梗死等可引起下丘腦釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）及神經(jīng)肽激素，此過程受到NE神經(jīng)遞質(zhì)的抑制性調(diào)節(jié)和5-HT、Ach的興奮性調(diào)節(jié)[22]。,,而在部分嚴(yán)重HPA軸反饋抑制功能受損的患者可產(chǎn)生抑郁狀態(tài)。腦脊液中CRF濃度升高，自殺死亡者腦組織中CRF受體減少可能是下丘腦功能脫抑制的重要指標(biāo)。文獻(xiàn)報(bào)告，抑郁癥時(shí)尿中糖皮質(zhì)激素含量升高，且晝夜節(jié)律被破壞。在內(nèi)源性抑郁癥病人觀察中有45%病人地塞米松抑制試驗(yàn)陽性。

16、以后的研究又發(fā)現(xiàn)在繼發(fā)性抑郁癥如庫(kù)欣病伴抑郁者和卒中后伴抑郁者，上述試驗(yàn)也呈陽性[23]。,,2．5 PSD與HPT軸激素的關(guān)系 卒中后HPT軸激素分泌出現(xiàn)紊亂性改變，可因腦內(nèi)損害的部位不同各異?，F(xiàn)已明了，除卒中后本身的HPT軸水平變化外，中樞NE和5-HT的含量異常也是引發(fā)抑郁的重要因素[24]。,當(dāng)NE或DA含量下降時(shí)，下丘腦促甲狀腺激素釋放激素TRH分泌下降，使垂體促甲狀腺激素（TSH）及甲狀腺分泌甲狀腺素減少，部分患者

17、將因此發(fā)生甲狀腺機(jī)能減退，引發(fā)抑郁狀態(tài)。有研究指出，腦脊液中TRH水平持續(xù)升高，表明下丘腦或皮層因損害刺激持續(xù)釋放TRH，是導(dǎo)致垂體，甲狀腺功能改變的重要原因[25]。,2.6 PSD與HPG軸激素的關(guān)系 卒中后下丘腦-垂體-性腺軸（HPG軸）激素的變化研究不多，對(duì)絕經(jīng)后卒中病人性激素觀察發(fā)現(xiàn)，尾狀核病灶者促黃體生成素（LH）及促卵泡刺激素（FSH）均明顯降低。對(duì)男性急性腦梗死的研究結(jié)果顯示，睪酮（T）水平顯著下降，雌二醇則升

18、高，表明雄性激素分泌受到抑制，其原因可能是卒中病理嚴(yán)重影響了下丘腦的性腺軸各級(jí)功能所致[26]。國(guó)外報(bào)告與發(fā)病前比較，卒中后57%的病人性欲明顯減退，此與抑郁狀態(tài)相關(guān)，性意識(shí)減弱、害怕陽萎和性功能喪失是其癥結(jié)[27]。,另一組腦梗死結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在男性中孕酮（P）和泌乳素（PRL）明顯升高，而高泌乳素血癥易造成性功能減退，是導(dǎo)致抑郁癥的重要激素[28]?，F(xiàn)認(rèn)為抑郁病人PRL基礎(chǔ)水平高是由于體內(nèi)存在素質(zhì)樣多巴胺功能低下所致。垂體卒中的患

19、者常并發(fā)垂體前葉機(jī)能減退癥，引起腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退，甲狀腺機(jī)能減退及性腺功能減退，是誘發(fā)該病卒中后抑郁的主要原因。,2．7 PSD與其他神經(jīng)肽的關(guān)系 卒中后病人發(fā)生“睡眠倒錯(cuò)”現(xiàn)象臨床并不少見，其中與松果體內(nèi)（促黑激素）分泌失調(diào)有關(guān)[29]。研究表明，此物質(zhì)可抑制5-HT的含量，出現(xiàn)情緒抑郁。同時(shí)作用于下丘腦垂體系統(tǒng)，減少促性激素釋放產(chǎn)生性功能減退加重抑郁[30]。有報(bào)告對(duì)抑郁癥患者生物鐘內(nèi)的加壓素能神經(jīng)元進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)這種神經(jīng)

20、肽基因表達(dá)量下降，但細(xì)胞內(nèi)加壓素卻升高，以至引起情緒晝夜節(jié)律異常及系列抑郁癥狀。,對(duì)全腦缺血卒中研究發(fā)現(xiàn)，血漿生長(zhǎng)抑素（Somatostatim,ss）水平顯著降低，模型組大鼠額葉、頂葉、海馬和紋狀體四腦區(qū)的SS含量對(duì)照組下降79%~86%，在多發(fā)性梗死癡呆病人腦脊液中也明顯降低。SS有抑制ACTH及促進(jìn)CRH分泌作用,結(jié)果導(dǎo)致HPA軸異常,引發(fā)抑郁癥,不過是暫時(shí)性及可逆性的功能障礙[31]。,卒中后的生長(zhǎng)激素（GH）變化受下丘腦生

21、長(zhǎng)激素釋放激素（GHRH）的直接影響，現(xiàn)將其作為一種檢測(cè)抑郁病人垂體GH病理生理學(xué)功能的探針，中樞與外周GH軸功能調(diào)節(jié)障礙被認(rèn)為是抑郁癥的病機(jī)之一[32]。神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y,NPY）能起控制情緒作用，在抑郁癥病人腦脊液中NPY明顯降低。但卒中病人血中的NPY較正常人組顯著升高，有報(bào)告指出NPY與抑郁本身狀態(tài)無關(guān)，其濃度與焦慮呈明顯相關(guān)[33]。此外，阿片肽如β-內(nèi)啡肽等與抑郁癥也有關(guān)連，然而并非源與直接，而是對(duì)