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文檔簡介
1、專題4癌基因、抑癌基因與腫瘤oncogene, anti-oncogene & tumor,序 言,一、腫瘤細胞的生物學特征(一)生長的自主性(autonomy) 即控制正常細胞增殖的調(diào)節(jié)因素
2、,對腫瘤細胞不起作用(二)可移植性(transplantability) 將原發(fā)腫瘤細胞移植于同種或免疫缺陷動物體內(nèi),能再次生長、增殖為和原來完全相同的腫瘤組織。(三)侵襲性和轉(zhuǎn)移性(invasiveness & metastasis) 侵犯鄰近組織或向宿主原處器官或全身擴散,即發(fā)生轉(zhuǎn)移。(四)去分化或異常分
3、化(dedifferentiation) 往往缺乏成熟的形態(tài)和完整的功能,對正常細胞分化調(diào)節(jié)機制無反應(yīng)。,,二、正負調(diào)控信號平衡的重要性,細胞正常,,,,正調(diào)信號,負調(diào)信號,抑制增殖,促進分化、成熟、衰老和凋亡,促進細胞生長、增殖,阻止分化,,細胞異常,,,,正調(diào)信號,負調(diào)信號,,衰老退型性疾病等,,細胞異常,,,,正調(diào)信號,負調(diào)信號,,腫瘤
4、 心血管疾病等,第一節(jié) 癌基因(正調(diào)因素),癌基因概念病毒癌基因細胞癌基因癌基因產(chǎn)物及功能,一、癌基因概念,癌基因( Oncogenes):指細胞內(nèi)控制細胞生長、增殖和分化的基因,當它的結(jié)構(gòu)異?;虮磉_異常時,可以引起細胞癌變。一般是指編碼生長因子、生長因子受體、細胞內(nèi)生長信息傳遞分子,以及與生長分裂有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子等的基因。原癌基因(Proto-oncogenes)又稱細胞癌基因( cellular-oncogen
5、e, c-onc) :存在于正常組織細胞基因組中的靜止或非活化狀態(tài)的癌基因。如 c-myc、c-ras、c-src等病毒癌基因(virus oncogenes,v-onc.) :是一類存在于腫瘤病毒(大多數(shù)是逆轉(zhuǎn)錄病毒)中的、能使靶細胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。如v-src等,,二、病毒癌基因(virus oncogenes)存在于病毒基因組中的癌基因,它不編碼病毒的結(jié)構(gòu)成分,對病毒復(fù)制也沒有作用,但可以使細胞持續(xù)增殖。,Rous Pey
6、ton :The 1966 Nobel Prize in Physiology or Medicine,Rous 肉瘤,,命名:逆轉(zhuǎn)錄病毒株結(jié)合其所轉(zhuǎn)化的宿主細胞,3個字母,如abl 癌基因是由Abelson鼠白血病病毒轉(zhuǎn)化的小鼠中提出.,,,,,,,,,,,,,,,長末端重復(fù)序列,正常的病毒基因,癌基因,調(diào)節(jié)和 啟動轉(zhuǎn)錄,產(chǎn)生病毒核心蛋白,產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶,產(chǎn)生病毒外膜蛋白,產(chǎn)生酪氨酸激 酶,雞肉瘤病毒(RSV)基
7、因組結(jié)構(gòu)圖,src,,,,,,,,,,,,,,,,,,逆轉(zhuǎn)錄,復(fù)制,整合,轉(zhuǎn)錄,,感染,病毒RNA,RNA-DNA,前病毒DNA,細胞基因組 DNA,病毒RNA-癌基因,RNA病毒顆粒,,,宿主細胞,,,,,,,,,,,,,再感染,宿主細胞,攜帶癌基因的病毒顆粒,RNA病毒與宿主細胞基因組整合過程示意圖,Proto-oncogenes,,,,,,,癌變,三、細胞癌基因,(一)細胞癌基因的特點普遍性:廣泛存在于生物界中;保守性:
8、在進化過程中,基因序列呈高度同源性;重要性:表達產(chǎn)物精密調(diào)控細胞增殖、分化和凋亡;危害性 : 表達產(chǎn)物結(jié)構(gòu)和數(shù)量上的變化,可致細胞 癌變或腫瘤生成。(二)癌基因分類 1. 按癌基因家族分類 2. 按功能分類,家 族 成 員 產(chǎn)物作用
9、 產(chǎn)物定位src家族: src、abl、fgr、fes、 酪氨酸蛋白激酶活性 膜內(nèi)側(cè)或跨膜 yes、fps、 lck、kek、 fym、lyn、tklras家族: H-ras、K-ras、N-ras 編碼P21蛋白,屬于 膜內(nèi)側(cè)
10、 GTP結(jié)合蛋白myc家族:c-myc、N-myc、 編碼核內(nèi)DNA結(jié)合蛋白, L-myc、 fos 直接調(diào)節(jié)其他基因轉(zhuǎn)錄 核內(nèi) sis家族: 僅sis
11、 編碼P28蛋白,與PDGF 胞外 結(jié)構(gòu)相似,刺激間葉組 織細胞分裂、繁殖 myb家族:myb、myb-ets 編碼核蛋白,能
12、DNA結(jié)合, 核內(nèi) 一種轉(zhuǎn)錄因子,按家族體系分類,,,,,,,,2、按功能及定位的分類,類 別 名 稱 定 位 生物學功能生長因子 c-sis 分泌到
13、胞外 血小板源生長因子(PDGF)生長因子受體 c-erb B 細胞膜 表皮生長因子(EGF)受體 c-fms 細胞膜 集落刺激因子-1(CSF-1)受體 c-t
14、rk 細胞膜 神經(jīng)生長因子(NGF)受體胞內(nèi)傳遞蛋白 c-src、c-abl 細胞質(zhì) 酪氨酸蛋白激酶 c-raf、c-mos 細胞質(zhì) Ser/Thr蛋白激酶 c-r
15、as 細胞膜 GTP/GDP結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子 c-myc 細胞核內(nèi) DNA結(jié)合蛋白 c-jun、c-fos 細胞核內(nèi) 轉(zhuǎn)錄因子(AP-1) c-erb
16、A 細胞核內(nèi) 甾體激素受體類蛋白,,,,,,,編碼生長因子的細胞癌基因: 如sis,int-2,hst,fgf-5等,編碼蛋白類似多種生長因子包括PDGF、FGF、EGF、TGF-?等,這類生長因子類癌基因異常表達時,產(chǎn)生許多生長因子類似物,與相應(yīng)受體結(jié)合后,使信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)失調(diào),導致細胞異常分裂增殖。編碼生長因子受體的細胞癌基因:屬于酪氨酸蛋白激酶受體及其類似物包括 EGF受體---er
17、bB-1,neu M-CSF受體---fms,kit,ros,ret,sea NGF受體---trk不屬于酪氨酸蛋白激酶活性受體 血小板生成素受體---mpl 血管緊張肽受體---mas,有些原癌基因編碼的受體結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,甚至在其對應(yīng)配體不存在的情況下就可激活這個信號傳導鏈。 如erb B,neu,fin kit,ret,,,,,,,,,EGF受體,配體結(jié)合域,,細胞膜,無配體結(jié)合域,,去頭的羧基 末
18、端,,V-erbB癌基因產(chǎn)物,,,,,編碼細胞內(nèi)信號傳導分子的細胞癌基因: G蛋白(ras 家族)、膜結(jié)合酪氨酸蛋白激酶(src,abl,fes,yes等)、 絲/蘇氨酸蛋白激酶(raf,mos,cot,mil,mlt)、磷脂酶(crk),,,GDP,,,GDP,GTP,GTP,Pi,,,,,,,,,無活性的Ras蛋白,有活性的Ras蛋白,輸入的信號刺激GDP-GTP交換,內(nèi)源性 GTP酶活性,輸出信號,突變的Ras癌基因蛋
19、白質(zhì)被鎖定在激活狀態(tài),,編碼核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子的細胞癌基因:myc、fos、jun、myb 基因轉(zhuǎn)錄是癌基因最重要的靶子。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,myc,雌激素受體基因,DNA結(jié)合域,,雌激素結(jié)合域,,,嵌合基因,,重組反轉(zhuǎn)錄病毒載體,,,感染大鼠成纖維細胞,感染細胞外觀正常,,加入激素,細胞發(fā)生轉(zhuǎn)化,,,,,,,,,Myc蛋白的激活對細胞的轉(zhuǎn)化作用,,,四
20、、癌基因活化,激活因素:在某些條件下,如病毒感染、化學致癌物或電離輻射等,癌基因可被相繼激活而異常表達,致細胞惡性變以及腫瘤生成。不同原癌基因在不同情況下,可通過不同的途徑被激活,成為“活化癌基因”。癌基因活化后的結(jié)果: (1)表達時機改變 (2)過量表達 (3)產(chǎn)物異常 激活機制:,(一)獲得啟動子與增強子,雞(禽)白細胞病毒(avian leucosis virus,ALV)逆轉(zhuǎn)錄病毒,,正常宿主細胞,病毒DNA
21、的LTR被整合到宿主細胞c-myc癌基因附近成為其啟動子和增強子,,,c-myc癌基因表達為正常的30-100倍,,,,,exon-1,exon-2,exon-3,,,c-myc 基因,,,,,exon-1,exon-2,exon-3,,,LTR,,,,,exon-1,exon-2,exon-3,,LTR,ALV,ALV,LTR,,,,,exon-1,exon-2,exon-3,,,,ALV,LTR,缺乏癌基因的逆轉(zhuǎn)錄病毒致癌模式,
22、,,,(二)基因易位(gene translocation):,染色體基因的易位和重排,可使原癌基因移至某些強啟動子或增強子附近而被活化,表達增強,致使腫瘤生成。這常見在血液系統(tǒng)腫瘤。,如人Burkit淋巴瘤中,位于8號染色體上的c-myc移到14染色體免疫球蛋白重鏈(IgH)基因的調(diào)節(jié)區(qū)附近,與這區(qū)活性很強的啟動子連接而受到活化,,,,,,,,,,,,,,免疫球蛋白基因,,,染色體14,染色體8,c-myc不表達,,c-myc基因,,
23、,,,,,,,,,E,E,c-myc高表達,易位,c-myc被免疫球蛋白增強子所激活,,(三)細胞癌基因擴增(amplication),染色體的一部分過度復(fù)制,成為多拷貝基因。如: 乳腺癌 —— erb B-2基因 神經(jīng)母細胞瘤 —— N-myc基因,擴增與 疾病進展 或臨床階段相關(guān)。 小細胞肺癌 —— myc家族基因,(四)點突變(point mutation),在輻射和致癌物作用下,細胞原癌基因
24、常可發(fā)生點突變,其表達產(chǎn)物氨基酸組成或結(jié)構(gòu)改變,導致腫瘤生成。 如:1982年,美國 3 家研究機構(gòu)(麻省理工大學、國立癌癥研究所和哥倫比亞大學)幾乎同時發(fā)表這樣實驗結(jié)果:人膀胱癌細胞EJ株的惡性轉(zhuǎn)化是由于其原癌基因 c-H-ras 的點突變(EJ-ras 基因)所致。 H-ras 正常細胞
25、 GGC (12Gly) 腫瘤細胞 GTC (12Val),,,,,,目 錄,第二節(jié) 抑癌基因(anti-oncogenes, tumor suppressor gene
26、s),一、抑癌基因的基本概念(一)概念:是一類抑制細胞過度生長、增殖從而遏制腫瘤形成的基因,它的丟失或失活與腫瘤的發(fā)生有關(guān)。反之,其被導入或激活可抑制細胞的惡性表現(xiàn),這樣一類基因稱為抑癌基因。(二)發(fā)現(xiàn):1986年,美國加州大學的Geiser等發(fā)現(xiàn),并提出:,正常細胞與腫瘤細胞雜交實驗,,,,,正常細胞,融合,,雜交細胞,(正常,但不穩(wěn)定),,,,傳代,腫瘤細胞,腫瘤細胞,11號染色體某片段丟失,,,,,,,導入第11號染色體丟失片
27、段,細胞轉(zhuǎn)變?yōu)檎?二、常見的抑癌基因,基 因 定 位 相關(guān)腫瘤 作 用跨膜受體類: DCC 18q21 結(jié)直腸癌 編碼表面糖蛋白(細胞粘附分子) PTCH 9q22.3
28、 HEDGEHOG受體胞質(zhì)調(diào)節(jié)因子或結(jié)構(gòu)蛋白: APC 5p21 結(jié)直腸癌 可能編碼G蛋白 NF1 7q12.2 神經(jīng)纖維瘤
29、 GTP酶激活劑 NF2 22q 神經(jīng)鞘膜瘤、腦膜瘤 連接膜與細胞骨架轉(zhuǎn)錄因子和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子: P53 17P 多種腫瘤 編碼P53蛋白(轉(zhuǎn)錄因子) Rb 13q14
30、 視網(wǎng)膜母細胞瘤、骨 編碼P105Rb1蛋白(轉(zhuǎn)錄因子) 肉瘤、肺癌、乳癌 DPC4 18q21.1 胰腺癌 TGF-?調(diào)節(jié)的MAD相關(guān)蛋白 MADR2 18q21
31、 結(jié)直腸癌 TGF-?調(diào)節(jié)的MAD相關(guān)蛋白 VHL 3P 小細胞肺癌、宮頸瘤 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白 WT1 11P13 腎母細胞瘤 編碼鋅指蛋白(轉(zhuǎn)錄因子)細胞周期因子: P16
32、 9p21 黑色素瘤 編碼P16蛋白,CDK4、CDK6抑制劑 P21 6q21 前列腺癌 編碼P21蛋白,CDK2、CDK4 、CDK3
33、 和CDK6抑制劑,,,,,二、抑癌基因作用機制,(一) p53基因—“基因組的衛(wèi)士” 1、p53基因的發(fā)現(xiàn) 曾錯誤把P53基因定為癌基因 —— 因當初從腫瘤細胞分離得到的P53基因如同myc基因一樣,能和ras基因協(xié)同轉(zhuǎn)化胚胎成纖維細胞,又依據(jù)癌基因為細胞顯性表型的原則而被定癌基因,后發(fā)現(xiàn)實為其突變型。
34、 1989年,才確認為“抑癌基因”。p53基因與人類50%的腫瘤有關(guān)。P53基因突變型在血液系統(tǒng)腫瘤、膀胱癌、肝癌、肺癌、結(jié)腸癌以及口腔癌等的細胞中發(fā)現(xiàn)。,2、p53的結(jié)構(gòu) 基因:20kb,11外顯子,mRNA:2.5kb,編碼393氨基酸殘基的多肽鏈,其結(jié)構(gòu)如下:,3、p53的功能,p53是細胞內(nèi)重要的轉(zhuǎn)錄因子,它能識別相關(guān)基因的啟動子,從而調(diào)節(jié)p21、GADD45、BAX等基因的轉(zhuǎn)錄表達來實現(xiàn)其功
35、能,缺乏這種調(diào)節(jié)就會導致細胞無限制生長。當射線或其它因素引起DNA損傷時,p53蛋白就 被激活,執(zhí)行如下功能:調(diào)節(jié)細胞周期、促進DNA損傷修復(fù):如果細胞處于G1期,p53蛋白通過p21蛋白抑制cdk活性,封閉細胞周期關(guān)卡,使細胞生長停止,并激活GADD45,加速DNA修復(fù)。誘導細胞凋亡:如果細胞已經(jīng)處于S期,p53蛋白促進相關(guān)細胞凋亡蛋白基因(bax等)表達,啟動細胞凋亡。在復(fù)制和轉(zhuǎn)錄水平上抑制細胞增殖P53可被一些癌基因產(chǎn)物結(jié)
36、合而失活p53突變具有顯性失活的效應(yīng)。,,,,,P53 蛋白作用示意圖,,,,,GADD45,P21,CDK2,4,6,,,,,,BAX等,,生長停止,DNA修復(fù),細胞凋亡,,,,,,突變 p53 +活化的Ha-ras,野生型p53 +活化的Ha-ras,突變+野生型p53+活化的Ha-ras,,正常,異常,正常,P53蛋白——基因衛(wèi)士,P53蛋白,解鏈酶,復(fù)制因子A,,P21蛋白,細胞停滯于G1期,,細胞自殺,DNA損傷,,
37、P53蛋白,P53蛋白,,4、P53基因突變與腫瘤 50%以上的人類腫瘤與P53基因的缺失和突變有關(guān). P53基因的點突變最為頻發(fā).等位基因缺失. 1979年發(fā)現(xiàn),53kD的磷酸化蛋白, 細胞核內(nèi)。 P53基因(17p13.1)突變位點主要集中于5~8外顯子(進化保守區(qū)II-V)。突變譜與各組織癌的類型、環(huán)境因素等有關(guān)。肝癌249(Arg)密碼子突變?yōu)橹?,肺?57位顛換突變?yōu)橹鳌?,,(二)Rb基因—“控制細胞周期的重要基因
38、”,名稱:視網(wǎng)膜母細胞瘤中發(fā)現(xiàn),所以稱Rb基因基因結(jié)構(gòu):200kb,27外顯子,2.7kb mRNA,編碼928殘基的蛋白(P105-Rb) P105-Rb有4個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域,中間A和B結(jié)構(gòu)域形成A/B袋,可特異與DNA腫瘤病毒的轉(zhuǎn)化蛋白及轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合,導致P105-Rb的功能喪失。 P105-Rb是袋蛋白的典型代表。,retinoblastoma,,P105-Rb功能:參與調(diào)節(jié)E2F等多種轉(zhuǎn)錄因子來控制細胞周期,影響細胞增殖和
39、分化P105-Rb活性調(diào)節(jié):高磷酸化無活性型和低磷酸化活性型,有CYC-CDK來調(diào)節(jié);被多種病毒蛋白可抑制P105-Rb,細胞分裂周期圖,pRb蛋白作用示意圖,myc,myb,cdc2 DNA聚合酶 胸苷激酶 , 二氫葉酸還原酶, pRb,,,CYCA,,CDK2,,視網(wǎng)膜母細胞瘤基因(Rb)的作用機制,G0 G1期,S期,E-2F,,DNA,mRNA,DNA,,,,,,.(三)P16基因: 多種腫瘤抑制基因.編碼細胞周
40、期依賴性激酶Cdk4的抑制蛋白. P16基因異常主要以基因缺失為主. P16基因異常的腫瘤包括了人類腫瘤的大部分類型,也包括散發(fā)性和具遺傳傾向性的腫瘤.,生長因子(growth factor) 通過質(zhì)膜上特異的受體,將信息傳遞至細胞內(nèi)部,調(diào)節(jié)細胞生長與增殖的多肽類物質(zhì)。,,,作用模式 內(nèi)分泌 (endocrine)旁分泌 (paracrine)自分泌 (autocrine),產(chǎn)生相應(yīng)第二信使,胞內(nèi)相關(guān)蛋白質(zhì)被磷酸化,與膜受體結(jié)
41、合,酪氨酸激酶活化,蛋白激酶活化,核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子活化,基因轉(zhuǎn)錄,與胞內(nèi)受體結(jié)合,,,,,,,,生長因子 – 受體復(fù)合物,活化相關(guān)基因,,,,二、生長因子作用機制,,,,,目 錄,在某些生理或病理條件下,細胞接受到某種 信號所觸發(fā)的并按一定程序緩慢死亡的過程。,誘導因素:野生型p53基因抑制因素:突變型p53基因 神經(jīng)生長因子(NGF),三、生長因子與疾病,(一)細胞凋亡,細胞凋亡 (apoptosis),1. 原發(fā)性高血壓myc、
42、fos的激活促平滑肌細胞增生p53低表達或突變,2. 動脈粥樣硬化PDGF過量產(chǎn)生,3. 心肌肥厚ras、myb、myc、fos等過量表達IGF、TGF、FGF,(二)心血管疾病,三、腫瘤發(fā)生是多因素、多基因和多階段相互協(xié)調(diào)作用的癌變過程,多種遺傳缺陷:點突變、易位、基因重排、移碼突變、缺失突變和插入突變等癌基因產(chǎn)物之間協(xié)同:核內(nèi)癌基因產(chǎn)物與胞漿癌基因產(chǎn)物發(fā)生協(xié)調(diào)作用,如Myc與Ras。癌基因與抑癌基因以及其它相關(guān)基因之間的協(xié)
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