新生兒壞死性小腸結腸炎方成志

1、概念,新生兒壞死性小腸結腸炎（NEC）臨床以腹脹、嘔吐、腹瀉、便血為主要表現(xiàn)，腹部X線平片以腸壁囊樣積氣為特征，病理以回腸遠端和結腸近端壞死為特點。是新生兒尤其是早產(chǎn)兒，胃腸道的 一種嚴重、需要急救治療的疾病。病死率為10%~50%,危 險 因 素,早產(chǎn)圍產(chǎn)期窒息感染RDS臍動靜脈插管術低溫休克缺氧,先天心臟病 （如PDA等）紅細胞增多癥貧血快速換血先天性胃腸道畸形,14.喂養(yǎng)過多、增加過快鼻—空腸喂養(yǎng)高滲

2、配方乳高滲性藥物NEC流行期間的住院,一、病因和發(fā)病機制：,病因尚未完全明了，當諸多有害因素單獨或聯(lián)合作用，其損傷性超過機體可能耐受的某一閾值足以引發(fā)腸道壞死時，就形成了新生兒壞死性小腸結腸炎。發(fā)病與下列因素有關,發(fā)病機制,感染：菌群失調(diào),腸功能異常：早產(chǎn)兒,缺氧缺血損傷,炎癥因子風暴,喂養(yǎng),,,,,,,,,一、病因和發(fā)病機制：傳統(tǒng)觀點,1. 各種原因使腸壁缺氧缺血被認為是發(fā)病的直接因素,缺氧缺血一向認為圍產(chǎn)期窒息，腸壁缺氧缺血

3、是發(fā)病的重要原因因為新生兒窒息時，為了保證重要的生命器官心腦等供血，減少腸道血管血流，致使腸壁缺氧缺血，腸粘膜受損害，最終導致NEC有人持不同意見，他們認為腸壁缺氧缺血可能是其他因素引起的繼發(fā)改變。例如細菌與內(nèi)毒素侵入腸粘膜引起炎癥，損傷了腸粘膜毛細血管及其內(nèi)皮細胞，產(chǎn)生NO減少，不能維持血管正常張力而收縮，導致腸壁粘膜缺血性損傷，產(chǎn)生NEC,一、病因和發(fā)病機制：,有研究證明在窒息缺氧時，腸壁血流可減少到正常的35%~40%，回腸

4、末端及升結腸血灌流量可減少到正常的10%~30%，因而使腸壁缺血，腸粘膜屏障損害此外在應激狀態(tài)下，血管運動腸多肽、腎上腺素等使腸粘膜及粘膜下層血流減慢，毛細血管阻力增加，發(fā)生動靜脈短路，更可促成腸粘膜缺血,血管內(nèi)皮細胞,血管平滑肌細胞,L-精氨酸 NOS L-瓜氨酸 NADP+O2,NO,,,可溶性鳥苷環(huán)化酶,GTP,cGMP,蛋白激酶,蛋白磷酸化,,,,,,,Ca++,,血管舒張,NO擴張血管平滑肌的

5、機制,NO的作用,NO小量時有保護作用 NO松弛胃平滑肌，拮抗細胞因子的血管收縮作用 NO調(diào)節(jié)PAF活性，減少中性粒細胞粘附 然而，大量時，NO損傷腸上皮細胞，破壞腸粘膜屏障功能,一、病因和發(fā)病機制：,動脈導管未閉，肺動脈高壓等時的血液左向右分流，影響體循環(huán)量，致內(nèi)臟灌流量減少。,一、病因和發(fā)病機制：,臍動脈插管可引起血管痙攣或血栓形成新生兒溶血病，換血速度過快時可因中斷門靜脈回流，產(chǎn)生血栓，造成腸壁粘膜損傷,一、病因和發(fā)病機制

6、：,新生兒紅細胞壓積較高，早產(chǎn)兒、低體重兒更易發(fā)生血液濃縮，血粘稠度增高致心排出量減少，使腸粘膜微循環(huán)障礙，造成腸粘膜損傷新生兒紅細胞增多癥時也可因血粘稠度增高而致腸粘膜損傷,喂養(yǎng)過度 大多數(shù)發(fā)生于人工喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒 加奶過快，如配方奶增加的速度>40~60ml/kg.D，總量>150ml/kg.D，則NEC發(fā)生率增加 奶液配制過濃，滲透壓過高，足月兒>460mosm/L、早產(chǎn)兒>400mosm/L

7、可損傷腸粘膜致壞死 高滲藥物溶液（消炎痛、維生素E、茶堿等）進入胃腸道可能損傷腸粘膜,發(fā)病機制內(nèi)毒素也參與NEC發(fā)病機理的共同通道。內(nèi)毒素激活巨噬細胞產(chǎn)生TNF及PAF，二者協(xié)同誘發(fā)腸道損傷。PAF可激活白細胞三烯（LT）釋放，引起局部動脈收縮致缺血克雷白氏桿菌等細菌在糖類存在下迅速繁殖，發(fā)酵產(chǎn)生氫氣，腸壁出現(xiàn)囊樣積氣部分持不同意見學者認為細菌感染雖然是發(fā)生NEC的必要條件，但它不是NEC原發(fā)的原因，而是腸壁在窒息后受到缺血

8、缺氧損傷的繼發(fā)感染,再灌注損傷 新生兒窒息、呼吸衰竭、休克、低血壓、低體溫、臍血管插管、快速交換輸血、紅細胞增多癥、先天心（如PDA）等都可引起血循環(huán)的不穩(wěn)定性，使機體或某一器官缺氧缺血，恢復后可產(chǎn)生血流的再灌注，而加重組織的損傷,一、病因和發(fā)病機制：,3.早產(chǎn) NEC多發(fā)生在1500g以下的極低體重兒，主要因為 ：,早產(chǎn)兒的腸道特點,腸道動力減少 滲透性增加 – 細菌、病毒和毒素容易透過腸粘膜 細菌清除率下降，細菌過

9、度生長 腸道免疫功能不成熟 B淋巴細胞數(shù)量較少 產(chǎn)生分泌性IgA的能力下降胃泌素、胃酸和粘液的產(chǎn)生減少,一、病因和發(fā)病機制：,綜上所述，發(fā)病機制中許多因素是互相關連，構成了形成NEC的必不可少的環(huán)節(jié)?？梢哉J為新生兒NEC是尚不成熟的胃腸道對多種有害因素所產(chǎn)生的最后相同反應,新進展,最近國外研究NEC的發(fā)病機制中，發(fā)現(xiàn)血小板活化因子（PAF）在NEC的發(fā)病過程中起關鍵作用 PAF的生物學特征： PAF是一種具有廣泛生物

10、活性的內(nèi)源性磷脂介質(zhì)，其合成受磷脂酸A2調(diào)節(jié) PAF在PAF-乙酰水解酶（PAF-AH）作用下，乙?；鉃榱u基，完全失去活性。,Caplan, M. S. et al. Neoreviews 2001;2:e103-e109,NEC 病理機制示意圖,PAF的生物效應：促進血小板、中性粒細胞聚集釋放氧自由基，TNF-α，白介素、花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物促使血管擴張和通透性增加參予血栓形成、低血壓、肺動脈高壓，胃腸粘膜損害等

11、疾病的炎癥反應過程,PAF受體（PAF-R）是一種G蛋白偶聯(lián)受體，PAF與細胞膜表面PAF-R結合后，通過磷脂酰肌醇降解途徑，使細胞內(nèi)鈣離子濃度升高，引起PAF的生物效應動物實驗表明：注射大劑量PAF，大鼠的空腸、回腸可迅速發(fā)生腸壞死，而PCR檢測發(fā)現(xiàn)回腸PAF-R基因轉(zhuǎn)錄最高，而空腸為回腸的56%,PAF引起腸壞死的作用機制粘附分子活性氧白三烯、兒茶酚胺、補體和磷酯酶A2（PLA2）TNF-α表達與NF-kB轉(zhuǎn)錄,粘附分子

12、 在PAF作用下，可產(chǎn)生以多形核白細胞（PMN）活化、PMN與血管內(nèi)皮細胞粘附為特征的急性炎 癥反應，而粘附分子白細胞β2整合素在炎癥反應中促使兩者的牢固的粘附與聚集，這表明粘附分子在腸損傷中的重要作用活性氧 PAF可通過蛋白水解作用促使XD向XO轉(zhuǎn)化，XO利用分子氧 ，高活性超氧化物，在腸損傷發(fā)揮作用,白三烯、兒茶酚胺、補體和磷酯酶A2（PLA2） PAF是一種血管舒張劑，但大劑量PAF卻誘導產(chǎn)生白三烯和去

13、甲腎上腺素，而導致血管收縮，引起腸 損傷 PAF激活補體系統(tǒng)，使C5參與NEC的形成 PLA2參與多種炎癥反應，并調(diào)節(jié)PAF合成TNF-α表達與NF-kB轉(zhuǎn)錄 在PAF和TNF-α介導下，LPS（脂多糖）發(fā)揮作用，可激活NF-kB轉(zhuǎn)錄，上調(diào)多種促炎因子，產(chǎn)生急性炎癥反應,小 結,早產(chǎn)、缺氧、腸道喂養(yǎng)，細菌感染均能引起體內(nèi)PAF水平增高，PAF通過激活其他炎性介質(zhì)和細胞因子，在NEC連鎖反應中起重要

14、作用。因此，開發(fā)和應用選擇性強、效價高、副作用小的PAF拮抗劑，可成為臨床預防和治療NEC的最有效途徑,二、病理,腸道病變的范圍可局限也可能較廣泛，甚至可影響到全消化道。最常受侵犯的是升結腸近端和回腸末端。腸腔極度充氣，腸粘膜呈斑片狀或大片狀壞死，腸壁可見不同程度積氣,腸道滲液腸穿孔,腸壞死,二、病理,鏡下見粘膜呈凝固性壞死，粘膜下層有彌漫性出血或壞死。肌肉層也有斷續(xù)的壞死區(qū)。嚴重者整個腸壁全層壞死，常伴腸穿孔。臨床上發(fā)生DIC者，在

15、腸粘膜血管內(nèi)可見微血栓，尸解時還可同時發(fā)現(xiàn)肺膨脹不全、肺透明膜病變、肺出血和顱內(nèi)出血等病變，提示有圍產(chǎn)期缺氧,三、臨床表現(xiàn),本癥無明顯的季節(jié)性，多見于早產(chǎn)兒、足月小于胎齡兒，男嬰較女嬰多見。于生后2~3周內(nèi)發(fā)病，大多發(fā)生于生后2~12天。有報道于生后24小時內(nèi)發(fā)病者。輕癥只表現(xiàn)為腹脹及胃儲留，重者如敗血癥伴中毒性腸麻痹。本癥有三個主要表現(xiàn),三、臨床表現(xiàn),1.腹脹 ： 常為首發(fā)癥狀，先有胃排空延遲、胃儲留，而后全腹脹。腸

16、鳴音減弱或消失,三、臨床表現(xiàn),2.嘔吐： 嘔吐物帶膽汁或咖啡樣物。無嘔吐的患兒常可自胃中抽出含膽汁或咖啡渣樣胃內(nèi)容物,三、臨床表現(xiàn),3.腹瀉、血便 ： 一般先有腹瀉，排水樣便，一日5~6次至10次左右。起病1~2日或數(shù)日后可排血便，可為鮮血、果醬樣或黑便或僅于大便中帶血絲。偶有表現(xiàn)為便秘者,三、臨床表現(xiàn),4.大多數(shù)病例病情發(fā)展快 感染中毒表現(xiàn)嚴重，精神萎靡、反應差，可有體溫不升、青紫、

17、黃疸、休克、酸中毒。嚴重者可有DIC表現(xiàn)，四肢厥冷、蒼白甚至面色青灰。早產(chǎn)兒易有呼吸暫停、心動過緩,三、臨床表現(xiàn),5.其他 并發(fā)敗血癥者，全身中毒癥狀更重。并發(fā)腹膜炎時，腹脹嚴重，患兒情況更差，腹壁發(fā)紅、發(fā)硬或發(fā)亮、浮腫，早期可有壓痛。腹腔可有液體。如發(fā)生腸穿孔則有氣腹,四、X線檢查,X線腹部平片檢查對本癥的診斷價值極大，如一次腹部平片無陽性發(fā)現(xiàn)時，應多次攝片連續(xù)觀察其動態(tài)改變,四、X線檢查,1. 早期 1）小腸輕

18、中度脹氣為主，結腸少氣或無氣或小腸結腸普遍脹氣2）部分脹氣的腸管可演變?yōu)橥庑谓┯?、分?jié)、管腔不規(guī)則或狹窄變細3）腸粘膜及腸間隙增厚、模糊4）胃泡多中度脹氣部分有儲留液上述各異常影像的病理基礎是粘膜及粘膜下層充血、水腫、出血、壞死,四、X線檢查,2.進展期 呈現(xiàn)典型NEC的X線征1）腸管中度擴張，腸腔內(nèi)可見多個細小液平面，呈階梯狀改變，提示病變累及肌層2）粘膜下層可見腸壁囊樣積氣影像，表現(xiàn)為小囊泡或串珠狀積氣在粘膜下

19、及漿膜下合并存在3）門靜脈積氣影4)腹膜外積氣或胃壁積氣影像5）腹腔積液或氣腹影：腸穿孔常有氣腹，腹膜炎時腹腔內(nèi)有積液，可見下腹部密度較深,腹立位片，胃泡擴大腸管脹氣,腸管脹氣，腸壁積氣，門靜脈積氣,液氣腹、胃壁積氣,腸壁積氣,腸穿孔 “FOOTBALL” SIGN,NEC 合并腸穿孔,氣腹心包積氣,五、實驗室檢查：,1 糞便檢查 潛血試驗多陽性 ，糞便培養(yǎng)細菌多陽性。以大腸埃細菌、克雷白菌等多見。糞便鏡檢

20、可見多量的紅細胞、白細胞,五、實驗室檢查：,2 血象 白細胞增高，有核左移現(xiàn)象，血小板多降低,五、實驗室檢查：,3 血培養(yǎng) 如陽性大多為革蘭氏陰性桿菌，與糞便培養(yǎng)可得一致細菌,五、實驗室檢查：,4 腹腔穿刺 穿刺液涂片及培養(yǎng)大多為桿菌。,五、實驗室檢查：,5 腹部B超 有時可見肝實質(zhì)及門脈內(nèi)間歇出現(xiàn)氣體栓塞，還有助于發(fā)現(xiàn)腹水和炎性團快,五、實驗室檢查：,6 超聲心動圖

21、 有時可見下腔靜脈內(nèi)有微小氣泡進入右心室,NEC的分期,Ⅰ期： 全身癥狀和體征：體溫不穩(wěn)定，呼吸暫停，神萎。 腸道癥狀和體征：胃殘留奶增加，中腹部膨脹，嘔咖啡樣物，大便潛血陽性。 腹部X線平片：腸充氣或正常，腸功能性梗阻（輕）,NEC分期,Ⅱ期全身癥狀和體征:同上，輕度代酸和輕度血小板減低。腸道癥狀和體征：同上，腸鳴音消失，腹部可有壓痛，無/有腹壁紅腫，糞帶血或黑色。腹部X

22、線平片：腸脹氣，腸功能性梗阻，腸壁囊樣積氣，無/有腹水。,NEC分期,Ⅲ期 全身癥狀和體征: 同上，低血壓，重度呼吸暫停，重度呼酸和代酸，無/有DIC。 腸道癥狀和體征：同上，腹膜炎體征，壓痛明顯，腹脹明顯，無/有腸穿孔糞黑色或鮮血。 腹部X線平片：同上，可出現(xiàn)腹水，無/有氣腹。,【 NEC的分期】,Bell等根據(jù)臨床表現(xiàn)和X線將NEC分Ⅲ期（具體見表）。,NEC的Bell分期標準,六、診斷和鑒別診斷,凡新生兒特

23、別是早產(chǎn)兒、足月小于胎齡兒，圍產(chǎn)期有明顯缺氧史或其他誘因者應密切觀察，有精神面色改變，出現(xiàn)腹脹，輕度腹瀉時立即攝腹部X線片并做大便潛血試驗對早期診斷有助，一次腹部X線片未見陽性表現(xiàn)者，應連續(xù)做X線片的動態(tài)觀察，往往在第2次、第3次腹片即可見NEC的X線表現(xiàn)。,鑒別診斷,1 中毒性腸麻痹 ： 無便血，X線片上無腸壁積氣,鑒別診斷,2 機械性小腸梗阻 ： 腹部X線片上液面的跨度較大，腸壁較薄，無腸間隙增寬模糊，無腸壁

24、積氣，再結合臨床易區(qū)別,鑒別診斷,3 先天性巨結腸： 以腹脹、排便困難為主，無血便,鑒別診斷,4 新生兒出血癥 ： 腹部不脹，腹部X線片無腸腔充氣和腸積氣，維生素K治療有效,鑒別診斷,5 胎糞性腹膜炎 ： 個別病例的腹部X線片偶可見散在小囊泡樣腸壁積氣，但可有典型的異常鈣化影，再結合臨床不難鑒別,鑒別診斷,6 腸扭轉(zhuǎn)： 腸扭轉(zhuǎn)時機械性腸梗阻癥狀重，嘔吐頻繁，腹部X線片示十二

25、指腸梗阻影像，腹部密度均勻增深，并存在不規(guī)則多形氣體影，無明顯充氣擴張的腸曲,鑒別診斷,7 自發(fā)性胃穿孔 ： 發(fā)病突然，奶后突然腹脹、呼吸窘迫、發(fā)紺。腹部X線片僅見氣腹無腸壁積氣或腸管脹氣,極低出生體重兒的NEC發(fā)病率 荷 蘭 6% ( 4%疑診、 2%確診) 美 國 27% (17%疑診、10%確診) 加拿大 10% (

26、確診) 澳大利亞 13% (17%疑診、10%確診)據(jù)報道，住院病人中新生兒NEC總發(fā)病率為4% （1~6%）,NEC國外概況,NEC國外概況,早期診斷新技術： 1. FABP測定（腸道上皮損害指標） 2. 血清及唾液表皮生長因子 EGF 3. MRI磁共振成像及使用介體等,NEC國外概況,可是這些新診斷技術，準確及信賴程度有待更多臨床報告去確定。而且費用昂貴，難以在發(fā)展中國家使