放射性核素治療概論

1、放射性核素治療概論,華中科技大學(xué)協(xié)和醫(yī)院高再榮,簡 介,1936：Lawrence用32P治療白血病1942：Hertz & Roberts用131I治療甲亢分子生物學(xué)與分子核醫(yī)學(xué)的發(fā)展，促使靶向核素治療已成為核醫(yī)學(xué)治療的主要特色,簡 介,治療核醫(yī)學(xué)（Therapy of Nuclear Medicine）是核醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要方向之一，在某些的疾病的治療方面正發(fā)揮重要作用甚至具有主導(dǎo)地位。在腫瘤治療方面，核素治療主要用

2、于較彌散分布的實體瘤，或已有全身多部位轉(zhuǎn)移、不適合手術(shù)或外照射治療的實體瘤及非實體腫瘤（如白血病）患者。,放射性核素治療的生物學(xué)基礎(chǔ),核素治療的原理：利用載體或介入方法將放射性核素靶向運(yùn)送到病變組織或細(xì)胞，或病變組織與細(xì)胞能主動攝取放射性藥物，使放射性核素與病變細(xì)胞緊密結(jié)合，輻射劑量主要集中于病灶內(nèi)，通過輻射能的直接和間接作用，使機(jī)體生物活性大分子的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)遭到損害，導(dǎo)致細(xì)胞繁殖功能喪失、代謝紊亂失調(diào)、細(xì)胞衰老或凋亡，從而達(dá)到治療的

3、目的。,放射性藥物濃聚的生物學(xué)基礎(chǔ),1. 利用器官組織的生理功能主動攝取： 甲亢、甲癌的131I治療。 2.利用病變細(xì)胞或組織的某些病理特性攝?。恨D(zhuǎn)移性骨腫瘤組織具有骨質(zhì)代謝活躍的特性，因此能聚集于骨的放射性藥物89SrCl、153Sm-EDTMP等用于治療轉(zhuǎn)移性骨腫瘤及其骨痛。放射性核素受體靶向治療和基因治療是利用了病變細(xì)胞上某些受體或基因的高表達(dá)。,選擇或評價治療用放射性核素的主要指標(biāo),1．傳能線密度（linear

4、energy transfer, LET ） 是最常用和最重要的指標(biāo)。是指直接電離粒子在其單位長度徑跡上消耗的平均能量。高LET射線的電離能力強(qiáng)，能有效殺傷病變細(xì)胞。α粒子和俄歇電子都是高LET射線，而β粒子是低LET射線。如使用α射線，僅需1~2個α粒子穿過細(xì)胞核，就可致死細(xì)胞，如用β射線，則需2000~3000個β粒子穿過細(xì)胞核才能致死細(xì)胞。,選擇或評價治療用放射性核素的主要指標(biāo),2．相對生物效應(yīng)（relative biolog

5、ical effectiveness, RBE）常用低LET X射線或γ射線外照射為參照，測定放射性核素的生物效應(yīng)，使不同核素或射線之間有可比性。RBE主要決定于LET、腫瘤細(xì)胞生長狀態(tài)和病灶大小等。,選擇或評價治療用放射性核素的主要指標(biāo),3．半衰期（T1/2） 放射性藥物在體內(nèi)的有效T1/2必須足夠長，使病灶能濃聚足夠的放射性藥物，也使盡可能多的放射性核素在特定靶部位衰變。T1/2過短的核素不適用于內(nèi)照射治療。,選擇或評價治療用

6、放射性核素的主要指標(biāo),4．作用容積（volume of interaction）射線粒子所攜帶的能量是釋放在以最大射程為半徑的球形空間內(nèi)（作用容積），以作用容積為指標(biāo)評價射線的作用，或進(jìn)行幾種射線間的比較，更能反映真實情況。作用容積越小，射線殺傷病變細(xì)胞的效率越高。α射線的作用容積比β射線小。,選擇或評價治療用放射性核素的主要指標(biāo),5．腫瘤大小與核素的選擇根據(jù)腫瘤的大小選擇不同的核素根據(jù)腫瘤不同時期選擇不同的核素,常用的治療用放

7、射性核素,Alpha emitters α粒子射程50~90μm，約為10個細(xì)胞直徑的距離。α粒子在短距離內(nèi)釋放出巨大能量，使其在內(nèi)放射治療中有巨大的發(fā)展?jié)摿?。?LET 約為β粒子的400倍 211At（砹）和212Bi（鉍）作為α射線發(fā)射體用于治療已受到了極大的關(guān)注。,Beta emitters如131I、32P、89Sr、90Y等。碘是用于標(biāo)記有機(jī)物和生物大分子物質(zhì)的首選核素，可通過體外顯像測定藥代動力學(xué)和在病灶內(nèi)的滯留時間

8、。,常用的治療用放射性核素,Auger/Internal Conversion –Electron Emitters射程多為10nm，只有當(dāng)衰變位置靠近DNA時，才產(chǎn)生治療作用。如125I衰變位置在DNA附近比在細(xì)胞膜上殺死細(xì)胞的效率要高300倍。125I-IUdR（碘苷）可通過俄歇電子打斷DNA鏈。,常用的治療用放射性核素,分子刀,Potential Radionuclides for Targeting radiotherapy,

9、1. 由于核素載體的特異性和結(jié)合力等問題，造成靶組織/非靶組織的比值低，如放免治療，僅低于1%ID能達(dá)到靶組織。2. 常用核素多是β射線發(fā)射體，β射線是低LET，對細(xì)胞的殺傷力弱。,核素治療存在的問題,3.β射線在生物組織內(nèi)的射程為1~10 mm，對微小病灶和非實體瘤，其病灶或細(xì)胞的直徑遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于β射線的射程，β粒子的大量能量釋放到周圍正常組織，毒副作用明顯，限制了核素治療的發(fā)展和應(yīng)用。4.腫瘤組織中的乏氧細(xì)胞對射線敏感性低，細(xì)胞周期

10、不同階段的細(xì)胞對射線的敏感性不同。,核素治療存在的問題,1. 改進(jìn)載體的生物學(xué)性能，或研制新的載體，使其具備更理想的特異性、結(jié)合力、穿透力和運(yùn)載能力。（liposome, 納米技術(shù)）2. 改進(jìn)標(biāo)記方法，使核素-載體復(fù)合物在體內(nèi)外均有高的穩(wěn)定性。,可能的解決辦法,3. 選擇射程短、高LET的核素用于治療，可提高治療效率，降低毒副作用，如發(fā)射俄歇電子或α射線的核素。4. 使用藥物提高腫瘤細(xì)胞對射線的敏感性，如對放射增敏劑甲硝唑類藥物的研

11、究和應(yīng)用均已取得進(jìn)展。,可能的解決辦法,放射性核素治療的進(jìn)展,一、腫瘤放射免疫治療二、受體介導(dǎo)放射性核素治療 三、基因介導(dǎo)的核素治療,腫瘤放射免疫治療（radioimmunotherapy, RIT）,原理：用放射性核素標(biāo)記腫瘤相關(guān)抗原的特異性抗體，以抗體作為核素載體，與腫瘤相應(yīng)抗原結(jié)合，使腫瘤組織內(nèi)濃聚大量的放射性核素，并滯留較長時間。通過射線的輻射作用，起到抑制、殺傷或殺死腫瘤細(xì)胞的治療作用。McAb用于RIT，有望獲得突破性

12、進(jìn)展。,適應(yīng)證非實體腫瘤（如白血?。?、術(shù)后殘留的較小病灶、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移形成的亞臨床微小病灶、全身較廣泛轉(zhuǎn)移的患者。腫瘤越小，其攝取率越高。微小病灶（<1mm ）的攝取率比較大病灶高出幾個數(shù)量級。,Radioimmunotherapy,適應(yīng)證腫瘤越小，其攝取率越高。微小病灶(<1mm)的攝取率比較大病灶高出幾個數(shù)量級。 1.較小腫瘤的細(xì)胞同源性、倍增速度、放射敏感性和抗原表達(dá)的一致性都明顯優(yōu)于體積較大的腫瘤。2.微小

13、病灶血供的均勻與豐富有利于攝取McAb；較大病灶中心部分的缺血與缺氧，不但使攝取McAb降低和McAb在瘤內(nèi)分布不均勻，而且乏氧瘤細(xì)胞對射線的敏感性下降。,Radioimmunotherapy,Radioimmunotherapy,評價：RIT是近20多年腫瘤治療學(xué)最主要的進(jìn)展之一，是分子核醫(yī)學(xué)最主要內(nèi)容之一。問題：①腫瘤病灶濃聚McAb量低。②腫瘤/非腫瘤（T/NT）比值低，正常組織攝取的放射性高，毒副作用大，限制給藥劑量。③HAM

14、A的產(chǎn)生將影響McAb在體內(nèi)的分布和代謝。,Radioimmunotherapy,解決措施： McAb的Fab片段 合成特異的多肽片段 利用生物素-親和素系統(tǒng)的預(yù)定位技術(shù)，可明顯提高腫瘤病灶攝取McAb率，降低正常組織放射性，提高T/NT比值。,放射性核素治療的進(jìn)展,二、受體介導(dǎo)放射性核素治療 原理：腫瘤細(xì)胞的變異分化過程中，細(xì)胞膜某些受體的表達(dá)可明顯增高，利用放射性核素標(biāo)記的特異配體，通過配體與受體之間的特異結(jié)合，使大量放射性

15、濃聚于病灶、達(dá)到內(nèi)照射治療的目的。,如肝細(xì)胞癌胰島素受體密度為正常肝細(xì)胞的1000倍以上，受體與胰島素的親和力是正常肝細(xì)胞的1.4倍。,放射性核素治療的進(jìn)展,三、基因介導(dǎo)的核素治療 利用放射性核素標(biāo)記與腫瘤細(xì)胞DNA或mRNA中某些序列互補(bǔ)的ASON，通過ASON與靶序列形成特異結(jié)合抑制癌基因的過度表達(dá)，又利用核素衰變發(fā)射的射線產(chǎn)生電離輻射生物效應(yīng)殺傷癌細(xì)胞，發(fā)揮反義治療和內(nèi)照射治療的雙重作用。,基因介導(dǎo)的核素治療,放射性核素反義治療

16、,基因轉(zhuǎn)染介導(dǎo)核素治療,轉(zhuǎn)錄抑制：ASON在轉(zhuǎn)錄水平與DNA序列結(jié)合，阻斷基因的轉(zhuǎn)錄,翻譯抑制：ASON在翻譯水平與mRNA結(jié)合，阻斷翻譯,,放射性核素反義治療,轉(zhuǎn)錄水平反義治療問題：①ASON須跨越胞膜、核膜才能到達(dá)靶DNA，所以真正能進(jìn)入細(xì)胞核與靶序列結(jié)合的ASON很少②三螺旋形成機(jī)理還未闡明，要選擇較理想的能與DNA序列形成三螺旋結(jié)構(gòu)的ASON很困難③擔(dān)心ASON有遺傳毒性,放射性核素反義治療,基本條件 ①靶基因必

17、須是腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)的基因。②靶序列不能在mRNA的發(fā)夾結(jié)構(gòu)區(qū)內(nèi)，靶序列應(yīng)在能被ASON接近并能形成雙螺旋的部位。③DNA/ mRNA形成的雙螺旋結(jié)構(gòu)融解溫度要足夠高，防止在37℃發(fā)生堿基對的解離。含G-C越多的雙螺旋結(jié)構(gòu)越穩(wěn)定。④放射性核素標(biāo)記不應(yīng)影響或盡量小的影響ASON與靶序列的結(jié)合。,放射性核素反義治療,存在問題：1.細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)；2.ASON的體內(nèi)穩(wěn)定性；3.結(jié)合親和力；4.蛋白結(jié)合；5.藥物

18、動力學(xué)；6.毒性；7.放射性核素標(biāo)記,放射性核素治療的進(jìn)展,三、基因介導(dǎo)的核素治療基因轉(zhuǎn)染介導(dǎo)核素治療 ：基因轉(zhuǎn)染可使腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)某種抗原、受體或酶，利用放射性核素標(biāo)記的相應(yīng)單克隆抗體、配體或底物，可進(jìn)行放射性核素的靶向治療。 NIS基因轉(zhuǎn)染介導(dǎo)131I治療 ：將NIS基因轉(zhuǎn)染不同的腫瘤細(xì)胞使其表達(dá)NIS并濃聚131I，這樣131I治療DTC的模式和方法，就可被用于治療各種惡性腫瘤。,放射性核素治療的管理,門診治療的

19、原則1．一次門診放射性核素治療允許使用的內(nèi)照射放射性活度為等于或小于1.11 GBq(30 mCi)的131I或相當(dāng)輻射劑量的其他放射性藥物。2．病情及全身狀況允許進(jìn)行門診治療。3．接受內(nèi)照射治療的病人，在一定的時期內(nèi)具備有單獨(dú)臥室和與嬰幼兒隔離的條件。4．接受內(nèi)照射治療的病人大小便能經(jīng)排廢系統(tǒng)流入下水道。,放射性核素治療的管理,住院治療的原則1．一次使用131I活度大于1.11 GBq(30 mCi)或相當(dāng)輻射劑量