慢性乙型肝炎防治指南資料

1、慢性乙型肝炎防治指南,,概述,2010年12月10日，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì)和中國(guó)肝炎防治基金會(huì)聯(lián)合發(fā)布了2010年更新版《慢性乙型肝炎防治指南》，對(duì)2005年國(guó)內(nèi)首個(gè)《慢性乙肝防治指南》進(jìn)行全面更新，。,病原學(xué)－病毒的復(fù)制,乙型肝炎病毒 (HBV) 屬嗜肝DNA病毒科 ，基因組長(zhǎng)約3.2kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。HBV侵入肝細(xì)胞后，部分雙鏈環(huán)狀HBV DNA在細(xì)胞核內(nèi)以負(fù)鏈DNA為模板延長(zhǎng)正鏈以修補(bǔ)正鏈中的裂隙

2、區(qū)，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA (cccDNA);然后以cccDNA為模板，轉(zhuǎn)錄成幾種不同長(zhǎng)度的mRNA，分別作為前基因組RNA和編碼HBV的各種抗原。cccDNA半壽 (衰) 期較長(zhǎng)，很難從體內(nèi)徹底清除。,病原學(xué)--基因型,HBV已發(fā)現(xiàn)有A～I(xiàn) 9個(gè)基因型，在我國(guó)以C型和B型為主。HBV基因型和疾病進(jìn)展和干擾素α治療效果有關(guān)。 與C基因型感染者相比，B基因型感染者對(duì)干擾素α治療的應(yīng)答率高，較早出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，較少進(jìn)展為慢性肝

3、炎、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌。,病原學(xué)－病毒的滅活,HBV的抵抗力較強(qiáng)，但65℃10 h、煮沸10 min或高壓蒸氣均可滅活HBV。含氯制劑、環(huán)氧乙烷、戊二醛、過(guò)氧乙酸和碘伏等也有較好的滅活效果。,流行病學(xué),HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20億人曾感染過(guò)HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝癌 。2006年全國(guó)乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查

4、表明，我國(guó)1－59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%，5歲以下兒童的HBsAg僅為0.96%。據(jù)此推算，我國(guó)現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬(wàn)人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬(wàn)例。,流行病學(xué)－傳播途徑,HBV是血源傳播性疾病，主要經(jīng)血(如不安全注射等)、母嬰及性接觸傳播。由于對(duì)獻(xiàn)血員實(shí)施嚴(yán)格的HBsAg篩查，經(jīng)輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發(fā)生。經(jīng)破損的皮膚粘膜傳播，主要是由于使用未經(jīng)嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械、侵入性診療操作和

5、手術(shù)，不安全注射特別是注射毒品等;其他如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播。,流行病學(xué)－傳播途徑,母嬰傳播主要發(fā)生在圍生 (產(chǎn)) 期，多為在分娩時(shí)接觸HBV陽(yáng)性母親的血液和體液傳播，隨著乙肝疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白的應(yīng)用，母嬰傳播已大為減少。與HBV陽(yáng)性者發(fā)生無(wú)防護(hù)的性接觸，特別是有多個(gè)性伴侶者，其感染HBV的危險(xiǎn)性增高。HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播，因此日常學(xué)習(xí)、工作或生活接觸，如同一辦公

6、室工作 (包括共用計(jì)算機(jī)等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無(wú)血液暴露的接觸，一般不會(huì)傳染HBV。流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究亦未發(fā)現(xiàn)HBV能經(jīng)吸血昆蟲(chóng) (蚊、臭蟲(chóng)等) 傳播。,自然史,感染時(shí)的年齡是影響慢性化的最主要因素在圍生 (產(chǎn)) 期和嬰幼兒時(shí)期感染HBV者中，分別有90%和25%～30%將發(fā)展成慢性感染，而5歲以后感染者僅有5～10%發(fā)展為慢性感染。嬰幼兒期HBV感染的自然史一般可人為地劃分為4個(gè)期，即免疫耐

7、受期、免疫清除期、非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期和再活動(dòng)期。,自然史,免疫耐受期1.血清HBsAg和HBeAg陽(yáng)性。2.HBV DNA載量高( 常常> 106IU/mL，相當(dāng)于107拷貝/mL)3.ALT正常4.肝組織學(xué)無(wú)明顯異?；蜉p度炎癥壞死、無(wú)或僅有緩慢肝纖維化的進(jìn)展。5.可維持?jǐn)?shù)年甚至數(shù)十年。,自然史,免疫清除期1. 血清HBV DNA滴度> 2000IU/mL(相當(dāng)于104拷貝/mL)。2.伴有ALT持續(xù)或間歇

8、升高3.肝組織學(xué)中度或嚴(yán)重炎癥壞死、肝纖維化可快速進(jìn)展，部分患者可發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。,自然史,非活動(dòng)或低 (非) 復(fù)制期1.HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性。2.HBV DNA持續(xù)低于2000 IU/mL(相當(dāng)于104拷貝/mL)或檢測(cè)不出 (PCR法)3.ALT水平正常。4.肝組織學(xué)無(wú)炎癥或僅有輕度炎癥。這是HBV感染獲得免疫控制的結(jié)果，大部分此期患者發(fā)生肝硬化和HCC的風(fēng)險(xiǎn)大大減少，在一些持續(xù)HBV DNA轉(zhuǎn)陰數(shù)年的患

9、者，自發(fā)性HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為1～3%/年。,自然史,再活動(dòng)期部分處于非活動(dòng)期的患者可能出現(xiàn)1次或數(shù)次的肝炎發(fā)作。1.多數(shù)表現(xiàn)為HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性(部分是由于前C區(qū)與/或BCP變異所導(dǎo)致HBeAg表達(dá)水平低下或不表達(dá))。2. 仍有HBV DNA活動(dòng)性復(fù)制；3.ALT持續(xù)或反復(fù)異常。成為HBeAg陰性慢性乙型肝炎（小三陽(yáng)），這些患者可進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化、失代償肝硬化和HCC。,自然史,并不是所有感染HBV者都

10、經(jīng)過(guò)以上四個(gè)期，新生兒時(shí)期感染HBV，僅少數(shù)(約5%)可自發(fā)清除HBV，而多數(shù)有較長(zhǎng)的免疫耐受期，然后進(jìn)入免疫清除期。但青少年和成年時(shí)期感染HBV，多無(wú)免疫耐受期，而直接進(jìn)入免疫清除期，他們中的大部分可自發(fā)清除HBV(約90%～95%)，少數(shù)(約5%～10%)發(fā)展為HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎。,預(yù)防－疫苗預(yù)防（一）,接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染的最有效方法。我國(guó)衛(wèi)生部于1992年將乙型肝炎疫苗納入計(jì)劃免疫管理，對(duì)所有新生兒接種乙型肝

11、炎疫苗，但疫苗及其接種費(fèi)用需由家長(zhǎng)支付；自2002年起正式納入計(jì)劃免疫，對(duì)所有新生兒免費(fèi)接種乙型肝炎疫苗，但需支付接種費(fèi)；自2005年6月1日起改為全部免費(fèi)。,預(yù)防－疫苗預(yù)防（二）,乙型肝炎疫苗的接種對(duì)象主要是新生兒，其次為嬰幼兒，15歲以下未免疫人群和高危人群，如醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機(jī)構(gòu)工作人員、器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、易發(fā)生外傷者、 HBsAg 陽(yáng)性者的家庭成員、男性同性戀或有多個(gè)性伴侶

12、和靜脈內(nèi)注射毒品者等。,預(yù)防－疫苗預(yù)防（三）,對(duì)HBsAg陽(yáng)性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24 h內(nèi)盡早注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)，最好在出生后12 h內(nèi)，劑量應(yīng)≥100 IU，同時(shí)接種乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果。新生兒在出生12 h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽(yáng)性母親的哺乳。,預(yù)防－疫苗預(yù)防（四）,乙型肝炎疫苗全程接種共3針，按照0、1、6個(gè)月程序，即接種第1針疫苗后，間隔1及6個(gè)月注射第2及

13、第3針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24 h內(nèi)接種。,預(yù)防－疫苗預(yù)防（五）,對(duì)免疫功能低下或無(wú)應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量(如60μg)和針次;對(duì)3針免疫程序無(wú)應(yīng)答者可再接種3針，并于第2次接種3針乙型肝炎疫苗后1～2個(gè)月檢測(cè)血清中抗-HBs，如仍無(wú)應(yīng)答，可接種一針60μg重組酵母乙型肝炎疫苗。 接種乙型肝炎疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少可持續(xù)12年，因此，一般人群不需要進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測(cè)或加強(qiáng)免疫。但對(duì)高危

14、人群可進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測(cè)，如抗-HBs<10 mIU/mL，可給予加強(qiáng)免疫。,預(yù)防－傳播途徑預(yù)防,大力推廣安全注射 (包括針灸的針具)，并嚴(yán)格遵循醫(yī)院感染管理中的標(biāo)準(zhǔn)防護(hù)(Standard Precaution)原則，服務(wù)行業(yè)所用的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等器具也應(yīng)嚴(yán)格消毒。注意個(gè)人衛(wèi)生，不和任何人共用剃須刀和牙具等用品。 進(jìn)行正確的性教育，若性伴侶為HBsAg陽(yáng)性者，應(yīng)接種乙型肝炎疫苗或采用安全套;在性伙伴健康狀況不明的情

15、況下，一定要使用安全套以預(yù)防乙型肝炎及其他血源性或性傳播疾病。 對(duì)HBsAg陽(yáng)性的孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時(shí)間，保證胎盤(pán)的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì)。,預(yù)防－意外暴露HBV后預(yù)防,在意外接觸HBV感染者的血液和體液后，可按照以下方法處理： 1、血清學(xué)檢測(cè)應(yīng)立即檢測(cè)HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST，并在3和6個(gè)月內(nèi)復(fù)查。 2、主動(dòng)和被動(dòng)免疫如已接種過(guò)乙型肝炎疫苗，且

16、已知抗-HBs ≥10 mIU/mL者，可不進(jìn)行特殊處理。如未接種過(guò)乙型肝炎疫苗，或雖接種過(guò)乙型肝炎疫苗，但抗-HBs <10 mIU/mL或抗-HBs水平不詳，應(yīng)立即注射HBIG 200~400 IU，并同時(shí)在不同部位接種一針乙型肝炎疫苗，于1和6個(gè)月后分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗。,預(yù)防－對(duì)患者和攜帶者的管理,在診斷出急性或慢性乙型肝炎時(shí)，應(yīng)按規(guī)定向當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制中心報(bào)告，并建議對(duì)患者的家庭成員進(jìn)行血清HBsAg、抗-H

17、Bc和抗-HBs檢測(cè)，并對(duì)其中的易感者 (該3種標(biāo)志物均陰性者) 接種乙型肝炎疫苗。 乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性高低，主要取決于血液中HBV DNA水平，而與血清ALT、AST或膽紅素水平無(wú)關(guān)?！　?duì)慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者，除不能捐獻(xiàn)血液、組織器官及從事國(guó)家明文規(guī)定的職業(yè)或工種外，可照常工作和學(xué)習(xí)，但應(yīng)定期進(jìn)行醫(yī)學(xué)隨訪(fǎng)。,臨床診斷,既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽(yáng)性超過(guò)6個(gè)月，現(xiàn)HBsAg和(或)HBV DNA仍

18、為陽(yáng)性者，可診斷為慢性HBV感染。根據(jù)HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生物化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV感染分為： (一)慢性乙型肝炎 (二)乙型肝炎肝硬化 (三)攜帶者 (四)隱匿性慢性乙型肝炎,(一)慢性乙型肝炎,1、HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBeAg陽(yáng)性、抗-HBe陰性，HBV DNA陽(yáng)性，ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。（大三陽(yáng)） 2、HBeAg陰性慢性乙型肝炎 血清

19、HBsAg陽(yáng)性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽(yáng)性或陰性， HBV DNA陽(yáng)性，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。（小三陽(yáng)） 根據(jù)生物化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，上述兩型慢性乙型肝炎也可進(jìn)一步分為輕度、中度和重度。,(二)乙型肝炎肝硬化,1、代償期肝硬化 一般屬Child-Pugh A級(jí)。影像學(xué)、生化學(xué)或血液學(xué)檢查有肝細(xì)胞合成功能障礙或門(mén)靜脈高壓癥(如脾功能亢進(jìn)及食管胃底靜脈曲張)證據(jù)，或組織學(xué)符合肝硬化診斷，但無(wú)

20、食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥。 2、失代償期肝硬化 一般屬Child-Pugh B、C級(jí)。患者已發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。 注：Child-Pugh分級(jí)：肝性腦病、腹水、膽紅素、白蛋白、凝血酶原時(shí)間分級(jí)。,(三)攜帶者,1、慢性HBV攜帶者 多為處于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA陽(yáng)性者，1年內(nèi)連續(xù)隨訪(fǎng)3次以上均顯示血清ALT和AST在正常范圍，肝組織學(xué)檢查無(wú)

21、明顯異常。（一般大三陽(yáng)、有病毒復(fù)制） 2、非活動(dòng)性HBsAg攜帶者 血清HBsAg陽(yáng)性、HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性或陰性，HBV DNA低于最低檢測(cè)限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪(fǎng)3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示：Knodell 肝炎活動(dòng)指數(shù)(HAI)< 4或根據(jù)其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)判定病變輕微。 （ HBsAg陽(yáng)性無(wú)病毒復(fù)制）,(四)隱匿性慢性乙型肝炎,1.血清HBsAg陰性；2.但血清和(或)肝組織中HBV DNA陽(yáng)性

22、；3.有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)。4.可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc陽(yáng)性；5.但約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者的血清學(xué)標(biāo)志均為陰性。6.診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。,實(shí)驗(yàn)室檢查,生化學(xué)檢查：HBV血清學(xué)檢測(cè) HBV DNA、基因型和變異檢測(cè),生化學(xué)檢查,1．ALT和AST 血清ALT和AST水平一般可反映肝細(xì)胞損傷程度，最為常用。2．膽紅素 通常血清膽紅素水平與肝細(xì)胞壞死程度有關(guān)，

23、但需與肝內(nèi)和肝外膽汁淤積所引起的膽紅素升高鑒別。肝衰竭患者血清膽紅素常較高，且呈進(jìn)行性升高，每天上升?1倍正常值上限 (ULN)，可≥10×ULN；也可出現(xiàn)酶膽分離現(xiàn)象。3．凝血酶原時(shí)間 (PT) 及 PTA PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo)， PTA是PT計(jì)算出來(lái)的，對(duì)判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有較大價(jià)值，近期內(nèi)PTA進(jìn)行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，<20%者提示預(yù)后不良。4．膽堿酯酶 可反

24、映肝臟合成功能，對(duì)了解病情輕重和監(jiān)測(cè)肝病發(fā)展有參考價(jià)值。5．血清白蛋白 反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清A ↓或G ↑ ，表現(xiàn)為A／G比值降低。6．甲胎蛋白 (AFP) 明顯升高往往提示HCC，可用于監(jiān)測(cè)HCC的發(fā)生；AFP升高也可提示大量肝細(xì)胞壞死后的肝細(xì)胞再生，可能有助于判斷預(yù)后。但應(yīng)注意AFP升高的幅度、持續(xù)時(shí)間、動(dòng)態(tài)變化及其與ALT、AST的關(guān)系，并結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)和B超等影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行

25、綜合分析。,HBV血清學(xué)檢測(cè),HBV血清學(xué)標(biāo)志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc Ig M 、抗-HBc Ig G ， －乙肝五項(xiàng)或七項(xiàng)。多種檢測(cè)方法。臨床各種檢測(cè)結(jié)果都有，大三陽(yáng)和小三陽(yáng)多見(jiàn)。HBsAg陽(yáng)性表示HBV感染；抗-HBs為保護(hù)性抗體，其陽(yáng)性表示對(duì)HBV有免疫力，見(jiàn)于乙型肝炎康復(fù)及接種乙型肝炎疫苗者；HBsAg轉(zhuǎn)陰而抗-HBs轉(zhuǎn)陽(yáng)，稱(chēng)為HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg陽(yáng)性可作為

26、HBV復(fù)制和傳染性高的指標(biāo)；抗-HBe陽(yáng)性表示HBV復(fù)制水平低 (但有前C區(qū)突變者例外)；HBeAg轉(zhuǎn)陰而抗-HBe轉(zhuǎn)陽(yáng)，稱(chēng)為HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；抗-HBc IgM陽(yáng)性提示HBV復(fù)制，多見(jiàn)于乙型肝炎急性期；抗-HBc 總抗體主要是抗-HBc IgG, 只要感染過(guò)HBV，無(wú)論病毒是否被清除，此抗體均為陽(yáng)性。為了解有無(wú)HBV與丁型肝炎病毒 (HDV) 同時(shí)或重疊感染，可測(cè)定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA

27、。,HBVDNA、基因型和變異檢測(cè),1．HBV DNA定性和定量檢測(cè) 反映病毒復(fù)制情況或水平，主要用于慢性HBV 感染的診斷、血清HBV DNA及其水平的監(jiān)測(cè)，以及抗病毒療效。2．HBV基因分型 常用的方法有五種。但目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局 (SFDA) 正式批準(zhǔn)的HBV基因分型試劑盒。3．HBV 耐藥突變株檢測(cè) 常用的方法有5種。,治療,,治療的總體目標(biāo),慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長(zhǎng)期抑制HB

28、V，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。 慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對(duì)癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。,抗病毒治療的一般適應(yīng)證,一般適應(yīng)證包括：(1) HBeAg 陽(yáng)性者，HBV DNA ≥105 拷貝/m l(相當(dāng)于20000 IU/mL);HBeAg陰性者，HB

29、V DNA ≥104 拷貝/m l(相當(dāng)于2000 IU/mL)；(2) ALT ≥2×ULN;如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血清總膽紅素應(yīng)<2×ULN；(3) ALT <2 ×ULN，但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。,抗病毒治療的一般適應(yīng)證,對(duì)持續(xù)HBV DNA陽(yáng)性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒

30、治療 　　(1)對(duì)ALT大于正常上限且年齡>40歲者，也應(yīng)考慮抗病毒治療(III) 。 　　(2)對(duì)ALT持續(xù)正常但年齡較大者(>40歲)，應(yīng)密切隨訪(fǎng)，最好進(jìn)行肝活檢;如果肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，應(yīng)積極給予抗病毒治療(II) 。 　　(3)動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進(jìn)展的證據(jù)(如脾臟增大)者，建議行肝組織學(xué)檢查，必要時(shí)給予抗病毒治療(III) 。,抗病毒治療的一般適應(yīng)證,在

31、開(kāi)始治療前應(yīng)排除由藥物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也應(yīng)排除應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用聯(lián)苯結(jié)構(gòu)衍生物類(lèi)藥物者，其AST水平可高于ALT，此時(shí)可將AST水平作為主要指標(biāo)。,干擾素a治療,我國(guó)已批準(zhǔn)普通干擾素?(2a，2b和1b)和聚乙二醇化干擾素?(2a和2b)用于治療慢性乙型肝炎(PegIFN-?2a) (PegIFN-?2b) 。,干擾素抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素,有下列因素者?？扇〉幂^好的療效：(1)

32、 治療前ALT水平較高；(2) HBV DNA< 2×108拷貝/ml；[< 4×107IU/mL] (3) 女性；(4) 病程短；(5) 非母嬰傳播；(6) 肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；(7) 對(duì)治療的依從性好； (8) 無(wú)HCV、HDV或HIV合并感染；(9)HBV基因A型；(10)治療12或24周時(shí)，血清HBVDNA不能檢出(II)。 其中治療前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型，是預(yù)測(cè)

33、療效的重要因素。 有研究表明，在PEG IFN-?2a 治療過(guò)程中，定量檢測(cè)HBsAg水平或HBeAg水平對(duì)治療應(yīng)答有較好預(yù)測(cè)作用。,干擾素治療的監(jiān)測(cè)和隨訪(fǎng),治療前應(yīng)檢查：(1) 生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白及腎功能；(2) 血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖及甲狀腺功能；(3) 病毒學(xué)標(biāo)志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基線(xiàn)狀態(tài)或水平；(4) 對(duì)于中年以上患者，應(yīng)作心電圖檢查和測(cè)血壓；(5)

34、排除自身免疫性疾??；(6) 尿人絨毛膜促性腺激素 (HCG) 檢測(cè)以排除妊娠。,干擾素治療的監(jiān)測(cè)和隨訪(fǎng),治療過(guò)程中應(yīng)檢查：(1) 開(kāi)始治療后的第1個(gè)月，應(yīng)每1～2周檢查1次血常規(guī)，以后每月檢查1次，直至治療結(jié)束；(2) 生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST等，治療開(kāi)始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次；(3) 病毒學(xué)標(biāo)志，治療開(kāi)始后每3個(gè)月檢測(cè)1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；(4) 其他，每3

35、個(gè)月檢測(cè)1次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標(biāo)；如治療前就已存在甲狀腺功能異常或已患糖尿病者，應(yīng)先用藥物控制甲狀腺功能異?；蛱悄虿?，然后再開(kāi)始干擾素治療，同時(shí)應(yīng)每月檢查甲狀腺功能和血糖水平；(5) 應(yīng)定期評(píng)估精神狀態(tài)，對(duì)出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)立即停藥并密切監(jiān)護(hù)。,干擾素的不良反應(yīng)及其處理,干擾素的主要不良反應(yīng)包括： 　1．流感樣癥候群 　2．一過(guò)性外周血細(xì)胞減少 　3．精神異常 　4．自身免疫性疾病 　5．其他少見(jiàn)

36、的不良反應(yīng),流感樣癥候群,表現(xiàn)：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等。處理：可在睡前注射IFN ?，或在注射干擾素同時(shí)服用解熱鎮(zhèn)痛藥，以減輕流感樣癥狀 。隨療程進(jìn)展，此類(lèi)癥狀可逐漸減輕或消失。,干擾素的不良反應(yīng)及其處理,干擾素的主要不良反應(yīng)包括： 　1．流感樣癥候群 　2．一過(guò)性外周血細(xì)胞減少 　3．精神異常 　4．自身免疫性疾病 　5．其他少見(jiàn)的不良反應(yīng),一過(guò)性骨髓抑制,主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞 (中性粒細(xì)胞) 和血小板減少

37、。處理：1.如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù) ≤0.75×109/L和(或)血小板 < 50×109/L，應(yīng)降低IFN-α劑量;1~2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。 2.如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù) ≤0.5×109/L和(或)血小板< 30×109/L，則應(yīng)停藥。 3.對(duì)中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治療(Ⅲ

38、) 。,干擾素的不良反應(yīng)及其處理,干擾素的主要不良反應(yīng)包括： 　1．流感樣癥候群 　2．一過(guò)性外周血細(xì)胞減少 　3．精神異常 　4．自身免疫性疾病 　5．其他少見(jiàn)的不良反應(yīng),精神異常,可表現(xiàn)為抑郁、妄想、重度焦慮等精神病癥狀。對(duì)癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時(shí)停用IFN-a，必要時(shí)會(huì)同神經(jīng)精神科醫(yī)師進(jìn)一步診治。,干擾素的不良反應(yīng)及其處理,干擾素的主要不良反應(yīng)包括： 　1．流感樣癥候群 　2．一過(guò)性外周血細(xì)胞減少 　3．精神異常

39、　4．自身免疫性疾病 　5．其他少見(jiàn)的不良反應(yīng),自身免疫性疾病,一些患者可出現(xiàn)自身抗體僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病 (甲狀腺功能減退或亢進(jìn))、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等應(yīng)請(qǐng)相關(guān)科室醫(yī)師會(huì)診共同診治，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。,干擾素的不良反應(yīng)及其處理,干擾素的主要不良反應(yīng)包括： 　1．流感樣癥候群 　2．一過(guò)性外周血細(xì)胞減少 　3．精神異常 　4．自身免疫性疾病 　5．其他少見(jiàn)的不良反應(yīng),

40、其他少見(jiàn)的不良反應(yīng),包括腎臟損害 (間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥 (心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網(wǎng)膜病變、聽(tīng)力下降和間質(zhì)性肺炎等應(yīng)停止干擾素治療。,干擾素治療的禁忌證,絕對(duì)禁忌證包括：妊娠、精神病史 (如嚴(yán)重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病。 相對(duì)禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥史，未控制的糖尿病、高血壓，治

41、療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 51 mmol/L(特別是以間接膽紅素為主者),核苷（酸）類(lèi)似物治療,包括下列藥物：拉米夫定 (lamivudine) 阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil) 恩替卡韋 (entecavir) 替比夫定替諾福韋酯 在我國(guó)尚未被批準(zhǔn)上市。,核苷(酸)類(lèi)似物治療的相關(guān)問(wèn)題,治療前相關(guān)指標(biāo)基線(xiàn)檢測(cè)：(1)生化學(xué)指標(biāo)，主要有ALT、AST、膽紅素、白蛋白等；(2)病毒學(xué)標(biāo)志，主要有HBV DNA

42、和HBeAg、抗-HBe；(3)根據(jù)病情需要，檢測(cè)血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等。如條件允許，治療前后最好行肝穿刺檢查。,核苷(酸)類(lèi)似物治療的相關(guān)問(wèn)題,治療過(guò)程中相關(guān)指標(biāo)定期監(jiān)測(cè)：（1）生化學(xué)指標(biāo)，治療開(kāi)始后每月1次、連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次；（2）病毒學(xué)標(biāo)志，主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe，一般治療開(kāi)始后1-3個(gè)月檢測(cè)1次，以后每3-6個(gè)月檢測(cè)1次；（3）根據(jù)病情需要，定期檢測(cè)血常規(guī)、血清肌酐和肌

43、酸激酶等指標(biāo)。,免疫調(diào)節(jié)治療,免疫調(diào)節(jié)治療有望成為治療慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏療效確切的乙型肝炎特異性免疫療法。胸腺肽α1可增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫功能、不良反應(yīng)小、耐受性良好，對(duì)于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素或核苷 (酸) 類(lèi)似物治療的患者。胸腺肽α1聯(lián)合其他抗乙型肝炎病毒藥物的療效尚需大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究驗(yàn)證。,其他抗病毒藥物及中藥治療,中醫(yī)藥制劑治療慢性乙型肝炎在我國(guó)應(yīng)用廣泛，對(duì)于改善臨床癥狀和肝功能指

44、標(biāo)有一定效果，但尚需設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、執(zhí)行嚴(yán)格的大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究來(lái)驗(yàn)證其抗病毒效果。,關(guān)于聯(lián)合治療（新版已去掉）,1．不推薦干擾素聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽(yáng)性或陰性慢性乙型肝炎 。對(duì)IFN ?、拉米夫定序貫治療的效果尚需進(jìn)一步研究 。2．不推薦拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯用于初治或未發(fā)生拉米夫定耐藥突變的慢性乙型肝炎患者。3．有研究報(bào)道，拉米夫定和胸腺肽α1的聯(lián)合治療可提高持久應(yīng)答率，但尚需進(jìn)一步證實(shí)。4．干擾素或拉米夫定與其他藥物 (

45、包括中草藥) 聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的療效也需進(jìn)一步證實(shí)。,抗病毒治療的推薦意見(jiàn),,慢性HBV攜帶者和非活動(dòng)性HBsAg攜帶者,慢性HBV攜帶者暫時(shí)不需抗病毒治療。但應(yīng)每3~6個(gè)月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查，若符合抗病毒治療適應(yīng)證，可用IFN-a 或核苷 (酸) 類(lèi)似物治療 (Ⅱ-2)。 對(duì)年齡>40歲，特別是男性或有HCC家族史者，即使ALT正?；蜉p度升高，也強(qiáng)烈建議做肝組織學(xué)檢查確定其是否抗病毒治療。 非活動(dòng)性H

46、BsAg攜帶者一般不需抗病毒治療，但應(yīng)每6個(gè)月進(jìn)行一次生化、HBVDNA、AFP及肝臟超聲顯像檢查。,HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者,1、普通IFN-a 3～5 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個(gè)月 (I)。如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長(zhǎng)療程至1年或更長(zhǎng)(II)。可根據(jù)患者的應(yīng)答和耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量及療程；如治療6個(gè)月仍無(wú)應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。 2、聚乙二醇IFN-a 2a 180 μg，每周1次，皮下注射

47、，療程1年 (I)。具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。 3、聚乙二醇IFN-a 2b 1.0～1.5μg/kg，每周1次，皮下注射，療程1年(I)。具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。 4、 拉米夫定 100 mg，每日1次口服。在達(dá)到HBV DNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固至少1年(經(jīng)過(guò)至少兩次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月)仍保持不變、且總療程至少已達(dá)2年者，可考慮停藥

48、 (II)，但延長(zhǎng)療程可減少?gòu)?fù)發(fā)。 5、阿德福韋酯 10 mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定(II)。 6、恩替卡韋 0.5 mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定。 7、替比夫定 600 mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定。,HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者,此類(lèi)患者復(fù)發(fā)率高，療程宜長(zhǎng) (I)。最好選用干擾素類(lèi)或耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類(lèi)似物治療。 1、普通IFN-a 劑量用法同前，療程至少1年 (I)。 2、聚乙

49、二醇IFN-a2a 180mg，劑量用法同前，療程至少1年 (I)。具體劑量和療程可根據(jù)患者耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。 3、拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定 劑量用法同前，但療程應(yīng)更長(zhǎng)：在達(dá)到HBV DNA低于檢測(cè)下限、ALT正常后，至少在鞏固1年半(經(jīng)過(guò)至少3次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月)仍保持不變、且總療程至少已達(dá)到2年半者，可考慮停藥(II)。由于停藥后復(fù)發(fā)率較高，可以延長(zhǎng)療程。,代償期乙型肝炎肝硬化患者,HBeAg陽(yáng)性者的治療指

50、征為HBV DNA ≥104拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBV DNA ≥103拷貝/mL，ALT正?；蛏摺Ｖ委熌繕?biāo)是延緩或降少肝功能失代償和HCC的發(fā)生。因需要較長(zhǎng)期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類(lèi)似物治療，其停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確。 干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開(kāi)始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量 (III)。,失代償期乙型肝炎肝硬化患者,對(duì)于失代償期肝硬化

51、患者，只要能檢出HBV DNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時(shí)應(yīng)用核苷(酸)類(lèi)似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。因需要長(zhǎng)期治療，應(yīng)好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類(lèi)似物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類(lèi)似物 (II-2)。 干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，對(duì)失代償期肝硬化患者屬禁忌證 (Ⅱ)。,應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者,對(duì)于因

52、其他疾病而接受化療、免疫抑制劑 (特別是腎上腺糖皮質(zhì)激素) 治療的HBsAg陽(yáng)性者，即使HBV DNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開(kāi)始服用拉米夫定，每日100 mg，化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定拉米夫定停藥時(shí)間 。對(duì)拉米夫定耐藥者，可改用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類(lèi)似物。核苷 (酸) 類(lèi)似物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)十分注意。,肝移植患者,對(duì)于擬接受肝移植手術(shù)的HBV感染相關(guān)疾病患者，

53、應(yīng)于肝移植術(shù)前1~3個(gè)月開(kāi)始服用拉米夫定，每日 100 mg口服，術(shù)中無(wú)肝期加用HBIG，術(shù)后長(zhǎng)期使用拉米夫定和小劑量HBIG (第1周每日800 IU，以后每周800 IU)，并根據(jù)抗-HBs水平調(diào)整HBIG劑量和用藥間隔 (一般抗-HBs谷值濃度至少大于100~150 mIU/ml，術(shù)后半年內(nèi)最好大于500 mIU/ml)，但理想的療程有待進(jìn)一步確定 。對(duì)于發(fā)生拉米夫定耐藥者可選用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類(lèi)似物。

54、,兒童患者,對(duì)于12歲以上(體重≥35kg)慢性乙型肝炎患兒，其普通IFN-?治療的適應(yīng)證、療效及安全性與成人相似，劑量為3～6 MU/m2，最大劑量不超過(guò)10 MU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基礎(chǔ)上，也可按成人的劑量和療程用拉米夫定治療 (I)，或阿德福韋酯。,抗炎保肝治療,肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)，因而如能有效抑制肝組織炎癥，有可能減少肝細(xì)胞破壞和延緩肝纖維化的發(fā)展。甘草酸制劑、水飛薊素類(lèi)等制劑活性

55、成分比較明確，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用這些制劑可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo) 。聯(lián)苯雙酯和雙環(huán)醇等也可降低血清氨基轉(zhuǎn)移酶特別是ALT水平?？寡妆８沃委熤皇蔷C合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對(duì)于ALT明顯升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎和保肝藥物。不宜同時(shí)應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互作用而引起不良效應(yīng)。,抗纖維化治療,有研究表明，經(jīng)IFN?或核苷

56、 (酸) 類(lèi)似物抗病毒治療后，肝組織病理學(xué)可見(jiàn)纖維化甚至肝硬化有所減輕，因此，抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎(chǔ)。根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論和臨床經(jīng)驗(yàn)，肝纖維化和肝硬化屬正虛血瘀證范疇，因此，對(duì)慢性乙型肝炎肝纖維化及早期肝硬化的治療，多以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主，兼以養(yǎng)血柔肝或滋補(bǔ)肝腎。據(jù)報(bào)道，國(guó)內(nèi)多家單位所擬定的多個(gè)抗肝纖維化中藥方劑均有一定療效。今后應(yīng)根據(jù)循證醫(yī)學(xué)原理，按照新藥臨床研究管理規(guī)范 (GCP) 進(jìn)行大樣本、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，并重視肝組

57、織學(xué)檢查結(jié)果，以進(jìn)一步驗(yàn)證各種中藥方劑的抗肝纖維化療效。,抗病毒治療的藥物選擇和流程,目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)有效的抗HBV藥物主要包括干擾素類(lèi)和核苷 (酸) 類(lèi)似物，并各有其優(yōu)缺點(diǎn)。前者的優(yōu)點(diǎn)是療程相對(duì)固定，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高，療效相對(duì)持久，耐藥變異較少，其缺點(diǎn)是需要注射給藥，不良反應(yīng)較明顯，不適于肝功能失代償者。后者的優(yōu)點(diǎn)是口服給藥，抑制病毒作用強(qiáng)，不良反應(yīng)少而輕微，可用于肝功能失代償者，其缺點(diǎn)是療程相對(duì)不固定，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)

58、換率低，療效不夠持久，長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異，停藥后可出現(xiàn)病情惡化等。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)自己的專(zhuān)業(yè)知識(shí)和臨床經(jīng)驗(yàn)，在綜合考慮患者具體病情及其個(gè)人意愿的基礎(chǔ)上，在本《指南》的原則框架下確定個(gè)體化的治療方案 。,患者隨訪(fǎng),治療結(jié)束后，不論有無(wú)治療應(yīng)答，停藥后半年內(nèi)至少每2個(gè)月檢測(cè)1次ALT、AST、血清膽紅素 (必要時(shí))、HBV血清學(xué)標(biāo)志和HBV DNA，以后每3~6個(gè)月檢測(cè)1次，至少隨訪(fǎng)12個(gè)月。隨訪(fǎng)中如有病情變化，應(yīng)縮短隨訪(fǎng)間隔。對(duì)于持

59、續(xù)ALT正常且HBV DNA陰性者，建議每6個(gè)月進(jìn)行HBV DNA、ALT、AFP和B超檢查。對(duì)于ALT正常但HBV DNA陽(yáng)性者，建議每3個(gè)月檢測(cè)1次HBV DNA和ALT，每6個(gè)月進(jìn)行AFP和B超檢查；如有可能，應(yīng)作肝穿刺檢查。對(duì)于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特別是HCC高?；颊?(＞40歲，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高)，應(yīng)每3~6個(gè)月檢測(cè)AFP和腹部B超 (必要時(shí)作CT或MRI)，以早期發(fā)現(xiàn)HCC。對(duì)肝硬化患者還應(yīng)每1