再生障礙性貧血1

1、再生障礙性貧血,再 生 障 礙 性 貧 血(Aplastic anemia , AA),概念(Definition)：再生障礙性貧血（再障） 是一種獲得性骨髓造血功能衰竭癥。特點(diǎn)： 骨髓造血功能低下， 臨床上有貧血， 出血，感染綜合征，外周血全血細(xì) 胞減少，免疫抑制治療有效。,病 因Etiology,原發(fā)性：繼發(fā)性：1.化學(xué)因素

2、 藥物：氯霉素，抗腫瘤藥等 化學(xué)物質(zhì)：苯等 對(duì)骨髓的抑制： 一部分與其劑量有關(guān)如苯及抗腫瘤藥。 一部分與個(gè)體敏感性有關(guān)，與劑量關(guān)系不大，如抗生素，磺胺藥，殺蟲(chóng)劑等。,病 因,2.物理因素： X線，放射性核素。3.病毒感染： 病毒性肝炎(特別是丙型肝炎)，微小病毒B19

3、感染。,AA的分類(lèi)：1．根據(jù)病情、血象、骨髓象及預(yù)后分類(lèi)：,AA,急性再障，AAA,慢性再障，CAA,SAA－Ⅰ,SAA－Ⅱ,,,AA,SAA,NSAA,,較實(shí)用,2．從病因上分類(lèi)：先天性（遺傳性）AA：獲得性AA：原發(fā)性 繼發(fā)性3.根據(jù)發(fā)病機(jī)制分類(lèi): 有利于治療的選擇。,發(fā) 病 機(jī) 制Pathogenesis,1.造血干（

4、祖）細(xì)胞缺陷： 包括質(zhì)和量的改變。種子2.造血微環(huán)境受損： 土壤3.免疫調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂：蟲(chóng)子(主要發(fā)病機(jī)制) NK，IL-3，TNF，IFN↑；Th/Ts↓。,造血干細(xì)胞質(zhì)、量異常,HSC、HPSHSC過(guò)度凋亡,免疫異常,造血微環(huán)境異常,造血抑制因子↑,T細(xì)胞增殖、分化抑制,致病因素,造血衰竭,,,,,,,,,,,,,,,,發(fā) 病 機(jī) 制,T細(xì)胞功能(細(xì)胞免疫)異?？?/p>

5、進(jìn)通過(guò)細(xì)胞毒性T細(xì)胞直接殺傷，或（和）淋巴因子介導(dǎo)的造血干細(xì)胞過(guò)度凋亡引起的骨髓衰竭是AA的主要發(fā)病機(jī)制?？梢杂善渌膊∞D(zhuǎn)化而來(lái)。,臨 床 表 現(xiàn)Clinical presentations,主要特點(diǎn)為：貧血、出血、感染。一般無(wú)肝、脾 及淋巴結(jié)腫大。一、SAA： 常有誘因、 起病急、

6、 進(jìn)展快、 病程短、 病情重。貧血進(jìn)行性加重，出血部位廣泛，感染重。死亡原因?yàn)槟X出血和嚴(yán)重感染。,臨 床 表 現(xiàn),二、CAA（NSAA）： 起病及進(jìn)展較緩慢，病程長(zhǎng)達(dá)數(shù)年，起病前無(wú)明顯誘因。 以貧血為主，出血、感染較輕。 較少有內(nèi)臟出血和合并嚴(yán)重感染。,實(shí) 驗(yàn)

7、室 檢 查L(zhǎng)aboratory tests,一、血象： 全血細(xì)胞減少，三種細(xì)胞減少程度不一定平行，無(wú)幼稚細(xì)胞，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。 SAA減少程度更嚴(yán)重： Ret＜0.005，絕對(duì)值＜15×109/L； 中性粒細(xì)胞＜0.5 ×109/L； Plt＜20 ×109/L。NSAA：全血細(xì)胞減少，但達(dá)不到SAA的程度。,Blood smear, Ma

8、y-Giemsa stain, x400,Blood smear, May-Giemsa stain, x1000,二、骨髓檢查（確診手段，強(qiáng)調(diào)多部位骨穿+活檢）：造血組織呈向心性萎縮?！∪庋塾^：穿刺稀薄，油滴增多(肥得流油) 細(xì)胞學(xué)：一片荒涼，雜草叢生。 骨髓增生減低，骨髓小粒減少，脂肪滴增多，造血細(xì)胞減少，非造血細(xì)胞（淋巴細(xì)胞，漿細(xì)胞，組織嗜堿細(xì)胞，網(wǎng)狀細(xì)胞）相對(duì)增多；慢性型可以見(jiàn)到局灶性

9、的增生灶，但巨核細(xì)胞減少或缺如(再障骨髓必須有的改變)。,組織嗜堿細(xì)胞,骨髓病理學(xué)：造血組織均勻減少,骨髓病理組織診斷價(jià)值優(yōu)于涂片法,主要病變 紅髓造血細(xì)胞少于正常半數(shù)，脂肪組織比 例增多，巨核細(xì)胞不見(jiàn)。,正常造血組織（ 50.3％）,急性再障：幾乎全成脂肪髓，造血面積＜2.4％ 慢性再障多＜25％。,Bone marrow smear, May-Giemsa stain, x400,Bone ma

10、rrow smear, May-Giemsa stain, x100,骨小梁,三、發(fā)病機(jī)制檢查,減低：CD4 +細(xì)胞：CD8 +細(xì)胞比值。增高：Th1:Th2型T細(xì)胞比值、CD8 + T 抑制細(xì) 胞 、CD25 + T細(xì)胞、γδ TCR + T細(xì)胞比 例、血清IL-2、IFN-γ 、TNF水平。骨髓細(xì)胞染色體核型：正常。鐵染色：貯存鐵增多。NAP染色：強(qiáng)陽(yáng)性。溶血檢查：均陰性。,診

11、 斷 與 鑒 別 診 斷Diagnosis and Differential diagnosis,診斷要點(diǎn)： 確定AA1.有全血細(xì)胞減少，Ret<0.01，淋巴細(xì)胞比例升高；外周血無(wú)幼稚細(xì)胞。2.一般無(wú)肝脾腫大。3.骨髓多部位增生減低，造血細(xì)胞減少，非造血細(xì)胞比例相對(duì)增高，可有局灶性增生，必須有巨核細(xì)胞明顯減少或缺如。小?？仗摚ü撬杌顧z造血組織均勻減少）4. 能除外其他全血細(xì)胞減少的疾病。(PNH，M

12、DS，急性造血功能停滯，MH，MF等）。5.一般抗貧血藥物治療無(wú)效。,診 斷 與 鑒 別 診 斷,確定分型SAA-Ⅰ(AAA)的診斷標(biāo)準(zhǔn)： 1.網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值＜15×109/L。 2.中性粒細(xì)胞絕對(duì)值＜0.5 ×109/L。 3.血小板計(jì)數(shù)＜20 ×109/L。 4．骨髓增生廣泛重度減低。 SAA-I的中性粒細(xì)胞絕對(duì)值＜0.2×109/L

13、 ，則為極重型再障（VSAA）,SAA－Ⅱ診斷標(biāo)準(zhǔn)：CAA病情惡化，臨床、血象及骨髓象達(dá)到SAA－Ⅰ的診斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床上可以見(jiàn)到一個(gè)變化過(guò)程。從慢 急,,再生障礙性貧血（Aplastic anemia,AA),診 斷 與 鑒 別 診 斷,鑒別診斷：1.陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）2.骨髓增生異常綜合征（M D S）3.急性造血功能停滯4.急性白血?。ˋL）5.免疫相關(guān)性全血細(xì)胞減少6.惡性組織

14、細(xì)胞增生病(MH),診 斷 與 鑒 別 診 斷,鑒別診斷：1.陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH） 酸溶血(Ham)試驗(yàn)，蛇毒因子試驗(yàn)，尿含鐵血黃素(Rou`s)試驗(yàn)均為陽(yáng)性。 CD55 – 、CD59–細(xì)胞增多。 AA和PNH可相互轉(zhuǎn)化。 PNH-AA綜合征。,尿含鐵血黃素試驗(yàn)(Rou`s test)陽(yáng)性,診 斷 與 鑒 別 診 斷,2.骨髓增生異常綜合征（M D

15、 S） 血象呈現(xiàn)一系或兩系減少，亦可全血細(xì)胞減少。 主要表現(xiàn)為細(xì)胞質(zhì)量異常 骨髓象：病態(tài)造血為特征。,注：此系Pelger-Huet白細(xì)胞異常患者血片。成熟的中性粒細(xì)胞核不分葉，呈花生果形、啞鈴形或電話筒形。核染質(zhì)粗糙。中性顆粒增粗。,3．急性造血功能停滯：與SAA－Ⅰ相似。骨 髓涂片片尾可見(jiàn)巨大原始紅細(xì)胞，可呈 自限性，充足支持治療，約1月后可恢復(fù)急性白血?。ˋL）：

16、 低增生性白血病與再障混淆?？捎性技?xì)胞。,,奧爾(Auer)氏體,,5．免疫相關(guān)性全血細(xì)胞減少：可有全血細(xì)胞 減少伴骨髓增生減低，但Ret、中性粒細(xì) 胞比例不低。骨髓未成熟細(xì)胞有自身抗 體，骨髓紅系不低，有紅系造血島，Th2 升高。免疫治療有效。確診：骨髓單個(gè)核細(xì)胞Coombs test 陽(yáng)性。,診 斷 與 鑒

17、 別 診 斷,6.惡性組織細(xì)胞增生病 多有高熱，出血，肝、脾、淋巴結(jié)腫大、進(jìn)行性衰竭。 多部位骨髓檢查可找到異常組織細(xì)胞 。,7．Fanconi aneimia 為先天性AA，可伴發(fā)育異常（皮膚色素沉著，骨骼畸形，器官發(fā)育不全等），易發(fā)展成為MDS，AL及 其它惡性疾病。有Fanconi基因。染色體受絲裂酶素C作用后極易斷裂。,治 療

18、Treatment要有耐心,再障治療后骨髓造血功能恢復(fù)正常的指標(biāo)：血小板正常。一、去除病因： 不再與有害物質(zhì)接觸。二、支持及對(duì)癥治療。三、針對(duì)發(fā)病機(jī)制及分型的治療。,治 療,支持及對(duì)癥治療：（一）保護(hù)措施： 1．預(yù)防感染（注意個(gè)人及環(huán)境衛(wèi)生，SAA 住層流無(wú)菌病房保護(hù)性隔離） 2．避免出血（防止外傷及劇烈活動(dòng)）

19、 3．杜絕各類(lèi)危險(xiǎn)因素（藥物） 4．心理護(hù)理,（二）對(duì)癥治療： 1．糾正貧血：輸濃縮紅細(xì)胞（Hb＜60g/L)， 嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，防止繼發(fā)性血色病。 2．控制出血： 止血藥物：止血敏、EACE、PAMBA 泌尿生殖系統(tǒng)出血時(shí)抗纖溶藥禁用。 血小板輸注： 嚴(yán)重出血及PLT＜20×109/L

20、 （最好HLA配型相配） 血漿、凝血因子。,3．控制感染：合理選用抗生素 ．懷疑感染時(shí)作藥敏試驗(yàn)，尋找敏 感抗生素。 ．首先應(yīng)用強(qiáng)烈廣譜抗生素，然后 根據(jù)藥敏試驗(yàn)應(yīng)用抗生素。 ．注意二重感染，真菌感染防治。4．護(hù)肝治療。,治 療,針對(duì)發(fā)病機(jī)制及分型的治療 (

21、一) 同種異基因造血干細(xì)胞移植（治愈手段） (二) 促進(jìn)造血 (三) 免疫抑制治療 (四) 改善骨髓微環(huán)境 (五) 中醫(yī)中藥,治 療,針對(duì)發(fā)病機(jī)制及分型的治療（一）同種異基因造血干細(xì)胞移植：治愈手段。 ．主要用于重型再障(首選治療)。 ． 最好在未輸血（若要輸血最好輸HLA配型 相配的供者的血，無(wú)感染及其他并發(fā)癥。

22、 ．年齡＜40歲； ．有合適的HLA相合的供者。,（二）促進(jìn)造血 1．雄激素 2. 細(xì)胞因子．,（二）促進(jìn)造血 1．雄激素：．雄激素能刺激多能干細(xì)胞，促進(jìn)CFU－S 的分化同時(shí)可刺激腎臟分泌促紅細(xì)胞生成素，促進(jìn)造血祖細(xì)胞的分化，為CAA首選藥物，適用于所有AA。．制劑：丙酸睪酮，康力龍，安雄、達(dá)那唑。 發(fā)生療效時(shí)間往往在用藥2－3個(gè)月后，且需要有一定量殘存的干細(xì)胞，有

23、男性化及肝損害。,2．造血生長(zhǎng)因子： ．適用于所有AA，尤其是SAA；用于 免疫抑制劑同時(shí)或以后。 ．G－CSF：升高中性粒細(xì)胞； ．GM－CSF：升高中性粒細(xì)胞和血小板； ．EPO：紅細(xì)胞； ．IL－11：血小板,（三）免疫抑制治療 1．抗淋巴／胸腺細(xì)胞球蛋白（ALG／ ATG）： 用于SAA（SAA－Ⅰ、SAA－Ⅱ、AAA）；

24、 2. 環(huán)孢素（環(huán)孢素A、環(huán)孢菌素A、環(huán) 孢霉素A，CsA）,2．環(huán)孢素（環(huán)孢素A、環(huán)孢菌素A、環(huán)孢霉素A， CsA） 是Ts細(xì)胞和Tc細(xì)胞克隆的殺傷劑，封閉IL-2受體，抑制T細(xì)胞產(chǎn)生干擾素，糾正免疫紊亂。 ．適用于所有AA； ．劑量個(gè)體化（5~15mg/kg.d-1)，療程＞1年， 根據(jù)造血功能和T細(xì)胞免疫恢復(fù)情況調(diào)整用量； ．注意副作用（肝、腎功

25、能、牙齦增生、水鈉儲(chǔ)留）。,3．其他 ．抗CD3單克隆抗體； ．大劑量甲潑尼龍； ．大劑量丙種球蛋白（HD－IVIg)； ．麥考酚乙酯（驍悉，Mycophenolate mofetil, 霉酚酸酯，嗎替麥考酚酯）; ．環(huán)磷酰胺（CTX）。,（四）改善骨髓微循環(huán) 主要用于慢性再障。 硝酸士的寧，一葉秋堿，654-2等。（五）中藥。,bye,bye