緩釋型氟尿嘧啶在進(jìn)展期胃癌術(shù)中的應(yīng)用

1、緩釋型氟尿嘧啶在進(jìn)展期胃癌術(shù)中的應(yīng)用南 京 大 學(xué) 醫(yī) 學(xué) 院 附屬鼓樓醫(yī)院普通外科,,胃癌的診治現(xiàn)狀,在我國(guó)胃癌發(fā)病率高居消化道腫瘤首位年死亡率為 23.86/10萬(wàn)5年生存率為20%-50%之間早期胃癌診斷率低,胃癌的治療原則,根據(jù)不同分期選擇手術(shù)為主的綜合治療外科根治性切除術(shù)：目前唯一治愈手段化療、放療、介入、中藥治療,國(guó)內(nèi)D2手術(shù)現(xiàn)狀： 作者 年份 總例

2、數(shù) 5年生存率%林言箴 2001 3517 37.9郝希山 2004 5641 36.2詹友慶 2004 2561 35.4陳 凜 2007 2335

3、 40.1,,,,,,5年生存率統(tǒng)計(jì),資料來(lái)源：中山大學(xué)附屬醫(yī)院 1964-2004年,5年生存率統(tǒng)計(jì),資料來(lái)源：中山大學(xué)附屬醫(yī)院 1964-2004年,治療干預(yù)對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)的影響,合理的胃切除范圍----局部復(fù)發(fā)↓規(guī)范的淋巴結(jié)清掃----淋巴轉(zhuǎn)移↓新化療藥物和方案----血行轉(zhuǎn)移↓ ？？？ ----腹膜種植？,大宗胃癌病例術(shù)后復(fù)發(fā)類型隨訪,--Yonemura 1998,腹膜轉(zhuǎn)移,腹膜轉(zhuǎn)移

4、分級(jí),腹膜轉(zhuǎn)移分級(jí),日本胃癌處理規(guī)約,P1 接近病灶的腹膜轉(zhuǎn)移 （2年生存率 21%)P2 遠(yuǎn)處腹膜少數(shù)轉(zhuǎn)移P3 遠(yuǎn)處腹膜多數(shù)轉(zhuǎn)移 (2年生存率 4%）,《第14版日本〈胃癌處理規(guī)約〉的重要變更》中國(guó)實(shí)用外科雜志 2010 ，30（4 ）：241-246,腹膜轉(zhuǎn)移分級(jí),Gilly分級(jí),法國(guó)醫(yī)生Francois N Gilly通過(guò)對(duì)9個(gè)治療中心的370例病人進(jìn)行回顧性研究，于1994年提出的腹膜轉(zhuǎn)移癌分級(jí)方法

5、,Intraperitoneal chemohyperthermia with mitomycin C in dogs. Int J Hyperthermia 1992;8:659-666,腹膜轉(zhuǎn)移的機(jī)制研究,經(jīng)典理論：“種子-土壤學(xué)說(shuō)”、“腫瘤細(xì)胞誘陷學(xué)說(shuō)”分子基礎(chǔ)：多種粘附分子、癌基因和抑癌基因的復(fù)雜相互作用和鏈?zhǔn)椒磻?yīng),術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的機(jī)理,“種子-土壤”學(xué)說(shuō) “種子”→游離癌細(xì)胞 (FCC) “土壤”→腹膜

6、或腹膜間皮下結(jié)締組織,腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞（FCC）,腫瘤浸潤(rùn)至漿膜面 直接脫落手術(shù)過(guò)程中觸摸腫瘤 手套沾染切斷胃腸腔 含癌細(xì)胞消化液污染血管/淋巴管內(nèi)癌栓脫落轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)內(nèi)癌細(xì)胞穿透淋巴結(jié)表面,術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的機(jī)理,免疫學(xué)因素手術(shù)野大量纖維素樣滲出物→“隔離層”術(shù)后機(jī)體免疫力下降,分子學(xué)因素?fù)p傷的腹膜富含各種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子CD44和β-1整合素促進(jìn)腫瘤細(xì)胞粘附于腹膜金屬蛋白酶（MMP7）幫助腫瘤破壞基質(zhì)血管生

7、長(zhǎng)因子可能與腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移有關(guān),術(shù)后腹膜轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的機(jī)理,術(shù) 中 區(qū) 域 性 緩 釋 化 療,藥物直接作用于癌細(xì)胞，可使腹腔液獲得較高的局部藥物濃度抗癌藥物經(jīng)門靜脈系統(tǒng)吸收入肝，可使可能轉(zhuǎn)移至肝臟的癌細(xì)胞受到高濃度抗癌藥的直接作用能改善腹膜微環(huán)境，不利于癌細(xì)胞種植毒副作用小，對(duì)機(jī)體免疫沒(méi)有影響,,術(shù)后腹腔化療干預(yù)的機(jī)會(huì)窗理論術(shù)后早期殘留癌細(xì)胞的增殖活躍溫?zé)崤c化療的協(xié)同作用時(shí)間依賴性化療藥物的緩釋理論,20,術(shù) 中 區(qū) 域 性 緩

8、 釋 化 療,術(shù) 中---- 手術(shù)減負(fù)后的第一時(shí)間化療，抓住最佳化療機(jī)會(huì)窗，及時(shí)抑制因手術(shù)刺激而迅速生長(zhǎng)的殘留癌細(xì)胞。區(qū)域性---- 靶向性(器官靶向、細(xì)胞靶向) 提高了藥物的有效性和機(jī)體的耐受性， 減少全身不良反應(yīng)。 緩 釋---- 覆蓋多個(gè)細(xì)胞增殖周期，尤其對(duì)于時(shí)間依賴性藥物，將起決定性作用，使之由量變到質(zhì)變！,術(shù) 中 區(qū) 域 性 緩 釋 化 療

9、,22,A,B,C,Gompertz 實(shí)體瘤生長(zhǎng)曲線,,機(jī)會(huì)窗,1-2 week,23,手術(shù)帶來(lái)的短暫的機(jī)會(huì),緩釋型,緩釋型氟尿嘧啶- - 中人氟安,5-FU特點(diǎn),是胃腸道腫瘤最敏感的化療藥物之一半衰期短、代謝快、作用時(shí)問(wèn)短，靜脈給藥半衰期僅有10～20 min，腹腔灌注也僅能維持6～8 h的有效作用時(shí)間細(xì)胞周期特異性藥物，氟尿嘧啶主要作用于細(xì)胞的s期(DNA合成期),緩釋型氟尿嘧啶（中人氟安）,國(guó)內(nèi)首創(chuàng)的長(zhǎng)效緩釋植入劑，其活性成分

10、為氟尿嘧啶緩慢釋放可達(dá)15d以上90%經(jīng)門脈系統(tǒng)進(jìn)入肝臟進(jìn)行代謝，毒副作用小,主要適應(yīng)證： 進(jìn)展期消化道腫瘤根治術(shù)術(shù)中用藥（包括腔鏡手術(shù)） 病種：大腸癌、胃癌、肝癌、食管癌、膽囊癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌次要適應(yīng)證： 以上病種的晚期姑息性手術(shù)術(shù)中用藥； 癌性胸腹水； 失去手術(shù)機(jī)會(huì)的晚期病人介入治療（影像學(xué)引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺，內(nèi)鏡下植入器植藥 ）,緩釋型氟尿嘧啶（中人氟安）,手術(shù)中、腹腔

11、鏡下播撒或植入：播撒部位為：a.癌床及其附近組織；b.與腫瘤相關(guān)的淋巴結(jié)及附近組織；c.易復(fù)發(fā)部位及回流大血管的根部。,使用方法,推薦劑量：600 — 900 mg需根據(jù)術(shù)中情況及病人個(gè)體情況調(diào)整,重點(diǎn)在瘤床、已侵犯組織的剝離面淋巴結(jié)清掃區(qū)域和血管根部周圍,避免撒在吻合口、十二指腸殘端、小腸表面及脈絡(luò)化裸露的血管根部,安全用藥三原則,1.多點(diǎn)：每個(gè)點(diǎn)用藥量不超過(guò)150毫克2.固定：可用可降解的止血紗布、止血海綿、幾丁糖薄

12、膜、生物膠等材料固定3.放在安全的部位,不良反應(yīng)及處理方法,滲出液增多:常規(guī)放置引流管充分引流；適當(dāng)延長(zhǎng)引流時(shí)間；撒藥均勻。粘連、梗阻：研究證明與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。不推薦在小腸壁撒藥。吻合口漏：研究證與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。建議：1.不推薦在吻合口給藥；2.吻合器縫合建議加縫幾針；3.加強(qiáng)圍手術(shù)期抗染；4.充分引流防止吻合口浸浴在滲出液中。術(shù)后炎性腸梗阻:消化道腫瘤術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥。與使用藥物無(wú)關(guān)。骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā)等全

13、身化療常見(jiàn)不良反應(yīng)，術(shù)中區(qū)域性緩釋化療中極少見(jiàn)。,36,畢建威 等.中國(guó)腫瘤2007；16（4）：287-8,療效,國(guó)際上至今尚未見(jiàn)公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于術(shù)中采用緩釋型氟尿嘧啶腹腔內(nèi)化療對(duì)胃癌患者預(yù)后影響的多中心隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)論,日韓胃癌腹腔溫?zé)峄煱藗€(gè)臨床研究,五年生存率：實(shí)驗(yàn)組 56.7% ,對(duì)照組 41.5%而胃癌切除一周后開(kāi)始并進(jìn)行多個(gè)周期腹腔化療的兩個(gè)臨床試驗(yàn)未顯示出治療利益。,中人氟安治療胃癌的Meta分析,這項(xiàng)Meta分析共

14、納入7個(gè)研究，742例患者,T/C：試驗(yàn)組 / 對(duì)照組,曾林淼,等. 術(shù)中植入緩釋氟尿嘧啶治療胃癌有效性及安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J]. 中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志. 2013, 13(8): 1001～1007,Meta分析表明中人氟安可降低胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)率，提高生存率,中人氟安可顯著提高進(jìn)展期胃癌患者的生存率,41,胃腸道惡性腫瘤術(shù)中植入化療粒子臨床應(yīng)用安全從目前資料講，化療粒子植入是目前控制胃腸道惡性腫瘤局部復(fù)發(fā)的一種較好方法其有效性高級(jí)別證