精神藥理基礎(chǔ)精華版

1、遼寧省精神衛(wèi)生中心賀連生,精神藥理基礎(chǔ),1,主要內(nèi)容,中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)生化基礎(chǔ)中樞神經(jīng)遞質(zhì)和受體抗精神病藥作用機制抗抑郁藥作用機制,,2,第一節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生化基礎(chǔ),,3,中樞神經(jīng)遞質(zhì),定義：是中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元進(jìn)行信息交流和相互作用的化學(xué)物質(zhì),中樞神經(jīng)遞質(zhì)所應(yīng)具有的基本條件：-神經(jīng)元內(nèi)生物合成-末梢囊泡貯存-末梢釋放-作用于受體-失活與移除,,4,遞質(zhì),膽 堿 類：乙酰膽堿(ACh)單 胺 類：-吲 哚

2、胺：5-羥色胺(5-HT)-兒茶酚胺：多巴胺(DA), 去甲腎上腺素(NE)組 胺 類：組胺(H)氨基酸類：?-氨基丁酸(GABA)、谷氨酸等肽 類：內(nèi)啡肽、P物質(zhì)、前列腺素等,,5,神經(jīng)傳遞的三維描述,空間：-神經(jīng)元內(nèi)電傳遞（解剖性）-神經(jīng)元間遞質(zhì)傳遞（化學(xué)性、擴散性）時間：-快信號（GABA、GLU）-慢信號（NE、5HT、肽類）功能：-電沖動在突觸轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)信號（遞質(zhì)釋放,第一信使）-遞質(zhì)通過受體將信

3、息傳遞給第二信使，引發(fā)效應(yīng),,6,神經(jīng)遞質(zhì)受體,是位于神經(jīng)元細(xì)胞膜表面的蛋白它們感受神經(jīng)元附近的相應(yīng)神經(jīng)遞質(zhì)或藥物起到傳遞信息、引起效應(yīng)的作用,,7,受體的有關(guān)概念,激動劑：與受體有較強親和力，也有較強內(nèi) 在活性（模擬內(nèi)源性配體）拮抗劑：與受體親和力強，但缺乏內(nèi)在活性部分激動劑：只能引起較弱的生理效應(yīng)，卻 能拮抗激動劑的部分生理效應(yīng),,8,多巴胺受

4、體部分激動的原理,,,,,,,,,,,,,,完全激動劑 (多巴胺),拮抗劑 (氟哌啶醇),部分激動劑 (阿立哌唑),受體完全激活,無受體活性,部分受體活性,,9,受體作用方式,受體與神經(jīng)遞質(zhì)的三種作用方式非酶反應(yīng)的空間變構(gòu)：離子通道-受體復(fù)合物，或稱配體門控通道；快反應(yīng)方式通過G蛋白媒介的酶促反應(yīng)： G蛋白偶聯(lián)受體，Gs激活作用和Gi抑制作用；慢反應(yīng)方式受體酶,,10,非酶反應(yīng)的空間變構(gòu)（離子通道） (c7f16),,11,G蛋

5、白媒介的酶促反應(yīng),信息從細(xì)胞外通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，需要通過三個關(guān)鍵部位：接收器：受體轉(zhuǎn)送器：G蛋白（GPT偶聯(lián)蛋白）放大器：腺苷酸環(huán)化酶，磷脂酶C或鳥苷酸環(huán) 化酶等（第二信使系統(tǒng)）,,12,G蛋白媒介的酶促反應(yīng)(c2f19),,13,受體動力學(xué),長期使用阻斷受體的藥物，可使受體數(shù)目增加、敏感性升高——上調(diào)作用長期使用激活受體的藥物，則可使其數(shù)目減少、敏感性下降——下調(diào)作用,,14,跨膜信

6、號轉(zhuǎn)導(dǎo),信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是突觸前神經(jīng)元電信號轉(zhuǎn)變?yōu)榛瘜W(xué)信號以及突觸后神經(jīng)元化學(xué)信號轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘柾挥|后神經(jīng)元跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)涉及受體識別、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)等3個環(huán)節(jié)受體的效應(yīng)器有離子通道、腺苷酸環(huán)化酶、磷脂酶C、酪氨酸激酶、鳥苷酸環(huán)化酶、酪氨酸磷酸酶等，它們進(jìn)一步調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信使物質(zhì)的濃度，從而影響各種細(xì)胞內(nèi)代謝過程,,15,第二信使系統(tǒng),第一信使譯成神經(jīng)元內(nèi)信號通過雪崩效應(yīng)達(dá)到第二信使主要有環(huán)核苷酸（cAMP、cGMP）、鈣離子、磷脂肌醇產(chǎn)物（

7、IP3、DAG）以及花生酸代謝產(chǎn)物,,16,蛋白磷酸化,第二信使分子主要作用之一是激活一類蛋白激酶，催化ATP磷酸基團向蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移每一個第二信使分子均與一種特異性蛋白激酶的激活有關(guān)cAMP依賴的蛋白激酶（PKA）、cGMP依賴的蛋白激酶（PKG）、鈣/鈣調(diào)素依賴的蛋白激酶（CaMK）以及鈣/磷脂酰絲氨酸依賴的蛋白激酶C（PKC）等4種蛋白激酶使蛋白質(zhì)的絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化另一類蛋白激酶，酪氨酸特異的蛋白激酶使蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基

8、磷酸化,,17,蛋白磷酸化,大量細(xì)胞外信息通過對靶細(xì)胞上磷酸蛋白質(zhì)的特異調(diào)節(jié)而產(chǎn)生各種各樣的細(xì)胞效應(yīng)蛋白磷酸化作用為生物調(diào)節(jié)最基本和最重要的公共通路蛋白質(zhì)磷酸化系統(tǒng)由蛋白激酶、蛋白磷酸酶和它們相應(yīng)的底物蛋白組成。蛋白激酶催化底物蛋白從脫磷酸轉(zhuǎn)變?yōu)榱姿峄?，蛋白磷酸酶則把磷酸化蛋白質(zhì)變回脫磷酸狀態(tài),,18,核內(nèi)第三信使,蛋白激酶引起細(xì)胞瞬時反應(yīng)（興奮或抑制），也可以激活第三信使引起基因轉(zhuǎn)錄的變化即長時程反應(yīng)第三信使是一類核蛋白質(zhì)，能與

9、靶基因的特異序列結(jié)合，調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄水平，因此也可稱為DNA結(jié)合蛋白，發(fā)揮著轉(zhuǎn)錄因子或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的作用即刻早期基因（immediate-early gene, IEG）又稱“核內(nèi)第三信使”，主要包括：c-fos和c-jun家族、c-myc家族和egr家族,,19,血腦屏障對物質(zhì)的選擇性通過,自由通過：葡萄糖、氨基酸、嘌呤和嘧啶堿、 O2和CO2等正常代謝物容易通過：脂溶性物質(zhì)及血漿蛋白結(jié)合物，

10、 如類固醇激素、甲狀腺素、Ca2+、 CO等不能通過：神經(jīng)遞質(zhì)(NE, DA, 5-HT, GABA, GLU)、乳酸及多數(shù)藥物,,20,,第二節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)和受體,21,中樞神經(jīng)遞質(zhì)和受體,多巴胺五羥色胺去甲腎上腺素,腎上腺素能受體膽堿能受體組胺受體,22,一、多巴胺,Dopamine, DA,23,DA

11、神經(jīng)元,胞體主要集中在中腦和黑質(zhì)DA的投射通路有明確的 4 條，并且功能相對高級、專一,,24,多巴胺通路,,25,多巴胺通路的功能,黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)──運動協(xié)調(diào)中腦邊緣系統(tǒng)──情感活動中腦皮質(zhì)系統(tǒng)──精神理智結(jié)節(jié)漏斗系統(tǒng)──神經(jīng)內(nèi)分泌,,26,多巴胺通路與抗精神病藥,黑質(zhì)紋狀體通路——EPS中腦邊緣通路——抗精神病作用中腦皮質(zhì)通路——復(fù)雜的作用結(jié)節(jié)漏斗通路——催乳素分泌,,27,DA的代謝,酪氨酸

12、 酪氨酸羥化酶多巴（DOPA） 多巴脫羧酶多巴胺（DA） 單胺氧化酶（MAO）高香草酸（HVA）,,,,,28,多巴胺受體的亞型,藥理學(xué)分類為： D1和D2克隆技術(shù)分類為：D1、D2、D3、D4和D5D1類受體包括D1及D5受體D2類受體包括

13、D2、D3及D4受體,,29,多巴胺受體亞型的腦區(qū)內(nèi)分布,腦內(nèi)D2含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于D3 、D4 ，且分布廣泛腦內(nèi)D3 、D4主要分布在中腦邊緣系中，是抗精神病藥的主要作用部位,,30,多巴胺假說,原發(fā)性前額葉DA功能降低——引起陰性癥狀繼發(fā)性皮質(zhì)下DA系統(tǒng)脫抑制、DA功能亢進(jìn)——引起陽性癥狀,,31,多巴胺受體與抗精神病藥的臨床效應(yīng),D1受體阻滯——對抗EPS、抑制TDD2受體阻滯——抗陽性癥狀、止吐，

14、 引起EPS、泌乳D3受體阻滯——抗陽性癥狀D4受體阻滯——抗陽性癥狀,,32,與抗精神病藥EPS有關(guān)的受體,導(dǎo)致EPS ——黑質(zhì)紋狀體通路D2受體阻滯對抗EPS —— M1 、 D1、5-HT2 阻斷作用,,33,多巴胺受體與其他精神疾病的關(guān)系,中腦邊緣通路的伏隔核是成癮物質(zhì)作用的主要或最終部位（犒賞通路）中腦邊緣通路的多巴胺功能亢進(jìn)與躁狂狀態(tài)有關(guān)多巴胺引起喚醒，激活感覺，提高動力增加

15、性欲，當(dāng)多巴胺功能降低時引起思睡、人格解體、興趣減退、性欲減退、精神運動性阻滯。,,34,二、5-羥色胺,5-Hydroxytryptamine, 5-HT Serotonin, 血清素,35,5-HT神經(jīng)元,胞體主要集中于腦干的中縫核投射彌散，有上行纖維和下行纖維，可分出5條通路其它神經(jīng)遞質(zhì)，如GABA、P物質(zhì)、腦啡肽、TRH常與5-HT共存于中縫核5-HT和NE分布廣泛，前者以抑制穩(wěn)定為主，而后者以興奮激活為主,,36,5-

16、HT的代謝,色氨酸 色氨酸羥化酶5-羥色氨酸 5-色氨酸脫羧酶5-羥色胺（5-HT） 單胺氧化酶（MAO） 5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）,,,,,,37,5-HT受體的功能——5-

17、HT1,5-HT1A低下時出現(xiàn)焦慮及抑郁-抗焦慮藥丁螺環(huán)酮是5-HT1A的部分激動劑-抗抑郁藥通過抑制5-HT再攝取，提高5-HT功能5-HT1B阻滯與鎮(zhèn)靜和抗躁狂作用有關(guān),,38,5-HT受體的功能——5-HT2,5-HT2A是非經(jīng)典抗精神病藥和抗抑郁藥作用位點陰性癥狀與5-HT2A功能亢進(jìn)可能有關(guān)阻滯5-HT2A可以減少EPS致幻劑LSD與5-HT2A有高度選擇性結(jié)合阻滯5-HT2A可增高5-HT1A興奮性，改善抑郁及

18、焦慮5-HT2C與5-HT2A許多功能類似苯丙胺類興奮劑與5-HT2C有高親和力導(dǎo)致肥胖,,39,5-HT受體的功能——5-HT3,5-HT3 拮抗劑能提高記憶力，這可能與增加Ach的釋出有關(guān)抗焦慮的作用，有助于治療藥物依賴及酒依賴外周作用為抑制嘔吐,,40,精神分裂癥DA和5-HT假說之間的聯(lián)系,5-HT2A拮抗劑能使DA神經(jīng)元的電緊張興奮性恢復(fù)從而改善陰性癥狀5-HT2A拮抗劑能使PCP誘發(fā)的DA功能紊亂恢復(fù)5-HT

19、2A拮抗劑能使黑質(zhì)紋狀體DA釋放輕度增加減少EPS5-HT2A/D2平衡拮抗作用特點是非經(jīng)典抗精神病藥的標(biāo)志SDAs通過選擇性阻斷紋狀體、前額葉5-HT2A來增加DA釋放,,41,5-HT功能不足的癥狀表現(xiàn),抑郁情緒焦慮驚恐發(fā)作恐怖癥強迫癥對食物的渴求或貪食癥,,42,擬5-HT功能臨床效應(yīng),精神系統(tǒng) -精神遲鈍，焦慮失眠神經(jīng)系統(tǒng) -錐體外系反應(yīng)，肌陣攣，頭痛軀體 -心率減慢，厭食，惡心嘔

20、吐，胃腸不適嘔吐生殖系統(tǒng) -性功能障礙,,43,三、去甲腎上腺素,Norepinephrine，NE,44,NE的代謝,酪氨酸 酪氨酸羥化酶 DOPA D?H 多巴脫羧酶 NE

21、 DA MAO、COMT MAO MHPG HVA,,,,,,,45,腎上腺素能受體,?、?兩型，?1和?2，?1和?2亞型,,46,NE功能不足的癥狀表現(xiàn),難以將注意力集中在目標(biāo)行為上工作記憶障礙信息加工過程緩慢抑郁的情感注意障礙精神運動遲滯疲乏,,47,擬腎上腺素能臨床效應(yīng),焦慮失眠

22、 -NE →激動?1網(wǎng)狀上行系統(tǒng)→警醒→白天焦慮晚上失眠惡化陽性癥狀，改善陰性癥狀 -NE → 激動?1 →邊緣系統(tǒng)D2 ↑ →陽性癥狀 -NE → 激動?1 →改善認(rèn)知 激動? →情感活躍（長期服心得安易抑郁）導(dǎo)致癲癇心血管副作用 -心率加快，血壓升高,,48,DA在CNS中的作用,經(jīng)DA調(diào)節(jié)的大腦功能情緒認(rèn)知運動功能動機驅(qū)動力攻擊性愉快感,Ka

23、plan HI, Sadock BJ. In: Synopsis of Psychiatry: Behavioral Sciences, Clinical Psychiatry. 8th ed. 1998: chap 3.Hardman JG, et al. In: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9th ed. 1996.,,,,,

24、Nigrostriatal system,Substantia nigra,Ventral tegmental area,Mesolimbic system,,Tuberoinfundibularsystem,,49,Kaplan HI, Sadock BJ. In: Synopsis of Psychiatry: Behavioral Sciences,Clinical Psychiatry. 8th ed. 1998: chap

25、 3.Hardman JG, et al. In: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9th ed. 1996.Nemeroff CB. Sci Am 1998; 278:42-49.,5-HT和NE在CNS中的作用,經(jīng)5-HT和NE調(diào)節(jié)的各種腦功能情緒睡眠認(rèn)知調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)感覺知覺溫度調(diào)節(jié)傷害感受食欲性行為,Dor

26、sal raphé nuclei,Caudal raphé nuclei,,,Locus ceruleus,,Lateral tegmental NE cell system,,,50,三個主要單胺遞質(zhì)的相關(guān)表現(xiàn),,51,四、抗腎上腺素?1受體,,52,抗?1受體效應(yīng),1、精神和內(nèi)分泌效應(yīng)鎮(zhèn)靜效應(yīng) -氯丙嗪→阻斷?1網(wǎng)狀上行系統(tǒng)→鎮(zhèn)靜抗焦慮效應(yīng)抗陽性癥狀 -藥物→ 阻斷?1 →邊緣系統(tǒng)D2

27、↓ →抗陽性癥狀 色素沉著 -氯丙嗪→阻斷?1下丘腦漏斗通路→增加黑色素分泌→皮膚、眼、內(nèi)臟色素沉著,,53,抗?1受體效應(yīng),2、對血管平滑肌效應(yīng) 鼻塞 -利醅酮→阻斷?1擴張血管平滑肌→鼻粘膜充血直立性低血壓 -藥物→ 阻斷?1 →舒張血管平滑肌→低血壓 陰莖勃起 -氯丙嗪→阻斷?1 →舒張陰莖海綿體小梁平滑肌→引起海綿體充血→偶致陰莖異常勃起 踝部水腫 -藥物→ 阻斷?1 →踝

28、部血管擴張→血漿外滲,,54,抗?1受體效應(yīng),3、非血管平滑肌效應(yīng)降低心肌收縮力 -奮乃靜安全加快腸蠕動延遲射精 -阿米替林→阻斷?1→輸精管蠕動能力下降→至尿 道球部時間延長→射精延遲尿失禁 -氯丙嗪→阻斷?1→松弛膀胱內(nèi)括約肌→尿失禁,,55,五、乙酰膽堿,Acetylcholine, ACh,?1,56,ACh神經(jīng)通路,分布廣泛，紋狀體、下丘腦含量較高放射狀投射環(huán)路：皮層、豆?fàn)詈恕?/p>

29、紋狀體、嗅結(jié)節(jié)和視 網(wǎng)膜（與記憶有關(guān)）功能：主要是興奮，也引起抑制。與運動、 感覺、記憶、警覺及內(nèi)臟活動有關(guān),,57,膽堿能受體,煙堿樣受體(N受體)和毒蕈堿受體(M受體)中樞主要是M受體M1與細(xì)胞內(nèi)的第二信使磷酸肌醇關(guān)系密切M2則通過偶聯(lián)蛋白Gi與腺苷酸環(huán)化酶相偶聯(lián),,58,ACh的代謝,膽堿＋乙酰輔酶A

30、 膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶乙酰膽堿＋輔酶A 乙酰膽堿酯酶膽堿＋乙酸,,,,59,抗ACh效應(yīng),1、精神系統(tǒng)損害認(rèn)知 -阿咪替林 →抗Ach→在海馬Ach ↓ →記憶下降鎮(zhèn)靜和譫妄 （器質(zhì)性和酒中毒注射氟哌啶醇時不用海俄辛）抗抑郁 2、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)緩解EPS加重遲發(fā)性運動障礙升高血糖 -抗Ach →抑制胰島素分泌,,6

31、0,抗ACh效應(yīng),3、五官系統(tǒng)視力模糊 -阿咪替林 →抗Ach→睫狀肌麻痹→懸韌帶拉緊→晶狀 體變平→遠(yuǎn)視眼→看近物模糊惡化閉角型青光眼鼻塞 -抗Ach →外周小血管擴張→鼻塞,,61,抗ACh效應(yīng),4、心血管系統(tǒng)竇性心動過速 - 抗Ach →竇房結(jié)脫抑制→竇性心動過速 5、消化系統(tǒng)口干、口臭 - 抗Ach →唾液分泌↓ →口干→口腔細(xì)菌繁殖→口臭胃腸蠕動減少，麻痹性腸梗阻,,62,

32、抗ACh效應(yīng),6、泌尿生殖系統(tǒng)損害尿儲留 -阿咪替林 →抗Ach→膀胱逼尿肌麻痹、尿道括約肌收縮→輕者排尿困難→重者尿儲留陽痿 -阿咪替林 →脊髓神經(jīng)抗Ach→NE↑→激動?1 →血管收縮→陰莖海綿體含血量↓ →勃起困難,,63,六、組織胺H1,,?1,64,抗H1效應(yīng),多吃多睡，體重增加 -多吃 →以抑制厭食 -多睡→改善失眠、抗焦慮、損害認(rèn)知、精神運動性阻滯降低癲癇閾值，致癲癇改善EP

33、S（異丙嗪）,,65,七、氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì),,66,氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì),中樞神經(jīng)系統(tǒng)中氨基酸神經(jīng)元占70-80％GABA和甘氨酸是主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸和天冬氨酸是主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì),,67,GABA,在中樞的含量非常高，是一般單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的200-1000倍在黑質(zhì)含量最高。分布廣泛，大部分為中間神經(jīng)元,,68,GABA的代謝,三羧酸循環(huán) 琥珀半醛

34、 GABA轉(zhuǎn)氨酶 谷氨酸 GABA 谷氨酸脫羧酶＋VitB6,,,,,,69,GABA受體,GABA

35、B與K+和Ca2+通道偶聯(lián)，抑制腺苷酸環(huán)化酶GABAA GABAA-BZ-Cl-通道復(fù)合物屬空間構(gòu)像型受體,,70,GABAA受體,GABAA受體的兩個?亞單位和含有BZ受體的?亞單位和一個氯離子通道共同構(gòu)成超大分子糖蛋白復(fù)合物BZ、抗癲癇藥和酒精作用于該受體BZ是激動劑，引起GABA功能增強，從而起到抑制作用抗焦慮、鎮(zhèn)靜、抗驚厥（與抗癲癇藥物有協(xié)同）,,71,GABA-BZ受體復(fù)合物,,72,神經(jīng)內(nèi)分泌的器官,腺垂體：是腦

36、垂體的一個組成部分，其細(xì)胞所分泌的激素至少有七種，涉及生長、發(fā)育、行為、生殖、哺乳，并影響蛋白、糖和脂肪的代謝和色素調(diào)節(jié)功能。下丘腦：對維持腺垂體的功能有重要作用，是一個將高級中樞的信號轉(zhuǎn)換為內(nèi)分泌腺活動的“轉(zhuǎn)換器”垂體門脈系統(tǒng)，釋放因子和抑制因子周圍靶器官：所分泌的激素反饋性的影響下丘腦和垂體的功能。,,73,下丘腦－垂體－腎上腺(HPA)軸,釋放的激素下丘腦：促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)垂體：促腎上腺皮質(zhì)激素(ACT

37、H)腎上腺皮質(zhì)：皮質(zhì)醇CRF的中樞調(diào)節(jié)因素 NE－ ACh ＋ 5-HT＋,,74,HPA的功能和意義,功能：醒覺、參與長距離感覺過程、對刺激的耐受性和敏感性的調(diào)節(jié)、疼痛、睡眠、記憶的儲存和恢復(fù)。精神病學(xué)的意義：Cushing氏病，Addison氏病地塞米松抑制試驗(DST)在應(yīng)激中的調(diào)節(jié)作用,,75,應(yīng)激反應(yīng)HPA軸,抑郁癥的高皮質(zhì)醇血癥,76,下丘腦－垂體－甲狀腺(HPT)

38、軸,釋放的激素：下丘腦：促甲狀腺激素釋放激素(TRH)垂體：促甲狀腺素(TSH)、催乳素(PRL)甲狀腺：甲狀腺素(T3,T4)TRH的中樞調(diào)節(jié)因素： NE＋ ACh － 5-HT－TSH的中樞調(diào)節(jié)因素： NE＋ DA－,,77,HPT的功能和意義,功能：TRH調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性、行為和神經(jīng)遞質(zhì)。甲狀腺素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育有重要意義，調(diào)

39、節(jié)腎上腺素能受體。精神病學(xué)的意義：TRH興奮試驗(TRH-ST)，20-40％內(nèi)源性抑郁癥異常。,,78,下丘腦－垂體－性腺軸,釋放的激素：下丘腦：促性激素釋放激素(GnRH)垂體：黃體激素(LH)、卵泡刺激素(FSH)性腺：性類固醇激素GnRH的中樞調(diào)節(jié)因素： NE＋ DA－,,79,下丘腦－垂體－性腺軸,功能：性的發(fā)育維持精神病學(xué)的意義：抗精神病藥物引起閉經(jīng)雌激素與TD,,80,

40、催乳素與抗精神病藥,DA抑制PRL分泌，5-HT通過抑制DA來促進(jìn)PRL釋放經(jīng)典抗精神病藥阻滯DA導(dǎo)致PRL分泌增加分裂癥患者的催乳素反應(yīng)比正常人遲鈍；反應(yīng)靈敏者比反應(yīng)遲鈍者療效好,,81,,第三節(jié)抗精神病藥作用機制,82,第一代 (傳統(tǒng))抗精神病藥，或多巴胺受體阻斷劑低效價/氯丙嗪，中效價/奮乃靜，高效價/氟哌啶醇第二代 (非傳統(tǒng))抗精神病藥5-羥色胺-多巴胺拮抗藥 (SDAs): 利培酮, 齊哌西酮多受體作用藥（MA

41、RTAs): 氯氮平, 奧氮平, 奎硫平選擇性 D2/D3 受體拮抗藥: 氨磺必利 (amisulpiride)多巴胺受體部分激動劑: 阿立哌唑 (aripiprazole),抗精神病藥分類的新概念,,83,抗精神病藥的受體阻斷作用,,84,利培酮——5-HT2A-D2受體阻斷作用(SDA),阻滯前額葉皮質(zhì)5-HT2A可以增加DA釋放，改善陰性癥狀阻滯基底節(jié)5-HT2A可以增加DA釋放，減少EPS中腦邊緣DA通路缺乏5-HT

42、投射，SDA不抵消該部位的DA受體阻滯,,85,利醅酮,阻斷?1 ，對Ach\H1無親和力 為什么服用利醅酮有人表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜，有人表現(xiàn)為焦慮？,,86,齊拉西酮,作用機制 具有利醅酮效應(yīng) 文拉法新效應(yīng)（加藥要快） 丁螺環(huán)酮效應(yīng)突出副作用-影響心臟QTc 間期,,87,基線校正. Data on file, Pfizer Inc.,第二代抗精神病藥平均 QTc 間期變化,403020100-10,,,,,,,

43、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,氟哌啶醇 齊拉西酮 奎硫平 利培酮 奧氮平 硫利達(dá)嗪 15 mg/d 160 mg/d 750 mg/d 6-8 mg/d 20 mg/d 300 mg/d (n = 27) (n = 31) (n = 27)

44、 (n = 25) (n = 24) (n = 30),(95% CI)平均QTc間期的變化 (ms),,,,,平均變化 95% CI,,在沒有代謝抑制劑并且達(dá)穩(wěn)態(tài)的Cmax時,,88,正常與延長的QTc標(biāo)準(zhǔn)單位：毫秒（ms）,張鳳琴等. 中國新藥雜志. 2004, 13(3): 193-197,,89,抗精神病藥與QT/QTc 間期延長,QT/QTc間期延長是可能危及生命的副作用異常標(biāo)準(zhǔn)為QT/QTc

45、間期延長達(dá)到男450毫秒、女470毫秒QT/QTc間期延長在原基礎(chǔ)上增加60毫秒是否嚴(yán)重QT/QTc間期延長是新藥準(zhǔn)入的關(guān)卡精神科醫(yī)生需養(yǎng)成關(guān)注QT/QTc間期的臨床習(xí)慣,,90,阿立哌唑,作用機制 D2和5-HT1A受體的部分激動劑 半衰期75小時 30mg內(nèi)存在量效關(guān)系 與強D2的受體阻斷藥物合用會影響后者的療效,,91,氨磺必利,作用機制 D2/ D3受體高選擇性阻斷劑 低劑量阻斷突觸前膜D2/ D3

46、自身受體，多巴胺脫 抑制性釋放，改善陰性癥狀。 高劑量阻斷突觸后膜D2/ D3受體，改善陽性癥狀。 最主要副作用是影響心臟的QT/QTc間期（僅次于齊拉西酮）和閉經(jīng) 為什么氨磺必利引起閉經(jīng)明顯，而EPS相對較輕？,,92,,第四節(jié)抗抑郁藥作用機制,93,抗抑郁作用的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ),,94,95,抑郁及其亞型的結(jié)構(gòu)和功能模型,Malhi GS. … Acta Psychiatr Scand. 2005, 111(2)：9

47、4-105,抑郁亞型,臨床表現(xiàn),神經(jīng)遞質(zhì),精神病性憂郁,非精神病性憂郁,非憂郁性抑郁,精神病性表現(xiàn),精神運動性障礙,心境障礙,DA,NE,5-HT,結(jié)構(gòu)模型,功能模型,,96,藥物對5-HT和NE的選擇性,KiS (Ki Uptake NA / Ki Uptake 5-HT),,97,抑郁的單胺受體上調(diào)假說,抑郁是單胺遞質(zhì)缺乏引起突觸前后遞質(zhì)受體代償性上調(diào) (受體數(shù)目增多、敏感性增強) 的結(jié)果抗抑郁藥通過下調(diào)受體起作用，也解釋了臨床

48、效應(yīng)的延遲,,98,5-HT缺乏，突觸前后受體上調(diào)形成抑郁5-HT再攝取抑制，首先只增加胞體部位5-HT增加的5-HT引起胞體5-HT1A自身受體下調(diào)自身受體下調(diào)神經(jīng)沖動抑制解除，軸突末梢5-HT釋放增加突觸后受體下調(diào)，抑郁改善（臨床療效滯后）,抗抑郁藥的受體下調(diào)作用(SSRI的作用機制),,99,抗抑郁與抗精神病藥受體機制的區(qū)別,抗抑郁藥通過提高內(nèi)源性單胺如5-HT、NE、DA作用于相應(yīng)受體起作用2個關(guān)鍵受體是5-HT1

49、A和?2受體,抗精神病藥通過阻斷相應(yīng)受體起作用2個關(guān)鍵受體是D2和5-HT2A,,100,抑郁神經(jīng)機制小結(jié),“三個”假說單胺神經(jīng)遞質(zhì)（5HT、NE和DA）的缺乏單胺遞質(zhì)缺乏引起相應(yīng)受體上調(diào) 神經(jīng)可塑性：神經(jīng)再生受損，海馬體積減少,,抗抑郁藥的機制及應(yīng)用,,101,102,TCA—— 5 種藥理作用,,103,SSRI治療的神經(jīng)解剖基礎(chǔ),SSRI主要作用于中縫核 (所有5-HT投射的指揮中心)通過對胞體5-HT1A自身受體的下

50、調(diào)作用，增強所有投射部位5-HT功能前額葉皮質(zhì)投射與抗抑郁作用有關(guān)基底節(jié)投射與抗強迫作用有關(guān)海馬投射與抗驚恐作用有關(guān)下丘腦投射與抗貪食作用有關(guān),,104,SSRI副作用的神經(jīng)解剖基礎(chǔ),基底節(jié)投射與靜坐不能和激越有關(guān)邊緣葉（海馬）投射與焦慮和驚恐有關(guān)腦干睡眠中樞投射與失眠有關(guān)腦干嘔吐中樞投射與惡心和嘔吐有關(guān)脊髓投射與性功能阻礙有關(guān)外周腸道與胃腸絞痛和腹瀉有關(guān),,105,5-HT的投射,,106,SSRI的副作用,5HT2

51、激越靜坐不能焦慮驚恐發(fā)作失眠性功能障礙,5HT3惡心胃腸疼痛 腹瀉頭痛,,,107,SSRI所致性功能障礙的處理,換用抗抑郁藥：曲唑酮、米氮平加用5HT能藥：賽庚啶、曲唑酮或丁螺環(huán)酮加用 DA 能藥：金剛烷胺、溴隱亭、哌醋甲 酯、d-芬氟拉明,,108,氟西汀的臨床特點,抑制CYP2D6非典型抗抑郁作用性功能障礙和激越性失眠患者避免使用能較好耐受驚恐合

52、并治療半衰期長，活性代謝產(chǎn)物半衰期更長阻斷前膜5HT2A（直接作用）和5HT2C （間接作用），間接增加NE和DA能，治療低動力癥狀,,109,帕羅西汀的臨床特點,抑制CYP2D6抑制自身代謝，劑量不呈線性關(guān)系有輕度抗膽堿副作用停藥太快可能有撤藥反應(yīng)，如靜坐不能、肌張力障礙、不安、胃腸癥狀、頭暈驚恐治療的耐受性好對焦慮抑郁混合狀態(tài)有效睡眠過多、遲滯、失眠或性功能障礙者避免使用,,110,舍曲林的臨床特點,CYP2D6弱抑

53、制劑腹瀉較多見對驚恐患者常激活和致驚恐作用對DA具有一定選擇性具有可能對女性效果好，適用于學(xué)生多種胃腸癥狀、激越、失眠和性功能障礙的患者避免使用,,111,氟伏沙明的臨床特點,抑制CYP1A2對強迫及焦慮抑郁混合狀態(tài)有效性功能障礙的發(fā)生率較其他SSRI低阻斷茶堿、氯氮平代謝，合用時應(yīng)減量有撤藥反應(yīng)和胃腸癥狀對多種胃腸癥狀、激越、失眠和性功能障礙的患者避免使用,,112,其他遞質(zhì)機制的抗抑郁藥,文拉法辛：5-HT和NE

54、再攝取抑制劑（SNRIs）曲唑酮： 5-HT阻滯和再攝取抑制劑（SARIs）米氮平：NE和特異性5-HT阻滯劑（NaSSA）安非他酮： NE和DA再攝取抑制劑（NDRIs）,,113,文拉法辛：藥理作用,劑量依賴性單胺藥理學(xué)特征低劑量僅有5HT再攝取阻滯中至高劑量有5HT和NE再攝取阻滯非常高的劑量有 3 種單胺再攝取阻滯：DA以及5HT和NE,,114,NE的投射,Stahl S M, Essential Psychoph

55、armacology (2000),藍(lán)斑核,,,115,NRI藥理作用的神經(jīng)解剖基礎(chǔ),前額葉皮質(zhì)投射的?1受體與抑郁有關(guān)前額葉皮質(zhì)投射的?2受體與注意有關(guān)邊緣葉投射與精力、激越和情緒有關(guān)小腦投射與震顫有關(guān)脊髓束投射與體位性低血壓有關(guān)外周心臟的心動過速，膀胱的尿潴留,,116,文拉法辛：臨床特點,選擇劑量就選擇了你所想的藥物低劑量時不優(yōu)于SSRI起效時間可能比其他抗抑郁藥更快中至高劑量可能對抵抗SSRI的病例有用可見撤藥

56、反應(yīng)(胃腸反應(yīng)、頭暈、出汗等)藥物相互作用可能性低（除MAOI外）臨界性及不穩(wěn)定性高血壓慎用,,117,曲唑酮：治療作用,伴有焦慮、激越、睡眠紊亂和失眠的抑郁SSRI所致性功能障礙不能耐受SSRI者失去療效的既往SSRI有效者頑固性失眠或不愿使用BZ的失眠,,118,米氮平： ?2阻滯劑 NE和特異性5-HT阻滯劑（NaSSA）,,米氮平（瑞美?。狽aSSA,?2-heteroreceptor,,,,,,,,,,,,,,

57、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,mirtazapine,,vesticle,?2-autoreceptor,?1-adrenoreceptor,,119,120,米安色林和米氮平： ?2阻滯劑,米氮平具有?2、5HT2、5HT3和H1受體阻斷作用?2受體阻斷：抗抑郁、增強NE和5HT傳遞5HT2、5HT3受體阻斷：抗抑郁、抗焦慮、睡眠改善、少有性功能障礙或惡心腹瀉H1受體阻斷：抗焦慮、體

58、重增加、鎮(zhèn)靜,,121,安非他酮：NE和DA再攝取抑制劑,,122,安非他酮： NE和DA再攝取抑制劑,適用于遲滯性抑郁、睡眠過多、認(rèn)知緩慢或假性癡呆、對5HT能藥物無效或不能耐受者較少誘發(fā)躁狂還可用于注意缺陷障礙、戒煙、興奮劑的戒斷和渴求沒有性功能障礙副作用為：興奮、激越、惡心、失眠和癲癇,,123,，,繼續(xù)治療,鞏固治療4－6個月,維持原劑量，維持時間視病情而定,無效,124,問題,抑郁癥發(fā)生機制?抗抑郁藥治療機制?為什