合理的積極調(diào)脂治療

1、合理的積極調(diào)脂治療,血脂異常率,TC 200～239mg/dL 23.8% ≥240 mg/dL 9% LDL-C 130～159 mg/dl 17.0% 160～189 mg/dl 5.1% ≥190 mg/dl 2.7%HDL-C ＜40 mg/dl 19.2%,Circulation. 200

2、4; 110: 405-411,2004年全國(guó)九省市橫斷面調(diào)查,血脂異?；颊咧薪邮苤委熣撸?1.38%未接受治療者：48.62%接受治療者達(dá)標(biāo)率：45.97%接受治療未達(dá)標(biāo)者：44.03%,對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的共識(shí),ACS患者常有多個(gè)不穩(wěn)定斑塊或“易損 ”斑塊，炎癥廣泛存在不穩(wěn)定斑塊或“易損”的狹窄部分，局部治療可以改善癥狀、緩解心絞痛，但是只能針對(duì)單一重度管腔狹窄除了血管重建術(shù)，還需要全身/系統(tǒng)治療（他?。┮苑€(wěn)定斑塊,他汀

3、類(lèi)藥物不僅僅是一種調(diào)整血脂異常的有效藥物，而被認(rèn)可是防治冠心病的一類(lèi)重要藥物。,ACS早期強(qiáng)化治療的作用,盡快穩(wěn)定斑塊，減少再發(fā)事件The lower i， the betterThe sooner, the betterThe longer, the better盡快顯著降低LDL-C和CRP,冠心病治療策略(ATP Ⅲ Report),ATP II、III及ATP III補(bǔ)充報(bào)告之循證依據(jù),———————

4、—————————————————————————— ATP I ATP II ATP III ATP III修訂報(bào)告 （1988） （1993） （2001） （2004）—————————————————————————————————

5、主要 基礎(chǔ)、臨床 ATP I ATP I、II ATP III證據(jù) 流研、專(zhuān)家共識(shí) 基礎(chǔ)、臨床、流研 五個(gè)大型 五個(gè)大型他汀試驗(yàn) 非他汀降脂 他汀試驗(yàn) 及其他較小試驗(yàn)

6、 藥物臨床試驗(yàn)主要臨床試驗(yàn) 4S（94） HPS（02） WOSCOP（95） PROSPER（02）

7、 CARE(96） ALLHAT-LLT(02) AFCAP/Tex CAP ASCOT-LLA(03)

8、 LIPID(98) PROVE IT-TIMI 22(03),他汀降脂外血管保護(hù)作用,保護(hù)內(nèi)皮抗炎作用抗氧化抗栓作用,哪些人必須進(jìn)行他汀治療,冠心病高危人群：冠心病冠心病等危癥：非冠脈粥樣硬化疾病(周?chē)鷦?dòng)脈病，PAD) 腹主動(dòng)脈瘤 頸動(dòng)脈病，包括TIA和卒中 糖尿病 2個(gè)以上危險(xiǎn)因素 10 年危險(xiǎn)> 20%,冠心病極高危人群： 存在明確的心血管疾病，加以：(

9、1) 多種重要危險(xiǎn)因素，尤其糖尿病(2) 嚴(yán)重和控制不良的危險(xiǎn)因素(3) 代謝綜合征的多種危險(xiǎn)因素(4) 急性冠脈綜合征,療效,耐受性,不良反應(yīng),費(fèi)用,,,,,LDL<100mg/dL,LDL<70mg/dL,權(quán)衡利弊,,極高危患者,高?；颊呗苑€(wěn)定性冠心病患者,飲食控制積極控制其它心血管危險(xiǎn)因素： 如吸煙他汀 LDL-C降至100mg/dl,ATP III及ATP II

10、I補(bǔ)充報(bào)告之LDL目標(biāo)與切割點(diǎn)比較,————————————————————————————人群危險(xiǎn)分類(lèi) ATP III補(bǔ)充報(bào)告目標(biāo) ATP III目標(biāo)————————————————————————————極高危 推薦目標(biāo) LDL20%） LDL》100mg/dl 推薦目標(biāo) LDL<100m

11、g/dl LDL<100mg/dl LDL應(yīng)下降30-40% 選擇目標(biāo) LDL<70mg/dl  LDL<100mg/dl 考慮選擇藥物 高TG,低HDL 他汀+貝特或煙酸,,,,

12、ATP III及ATP III補(bǔ)充報(bào)告之LDL目標(biāo)與切割點(diǎn)比較（續(xù)）,————————————————————————————人群危險(xiǎn)分類(lèi) ATP III補(bǔ)充報(bào)告目標(biāo) ATP III目標(biāo)————————————————————————————中高危（10年危險(xiǎn)10-20%） LDL≥130 mg/dl 推薦目標(biāo) LDL<

13、;130mg/dl LDL<130mg/dl 或LDL降30-40% 選擇目標(biāo) LDL<100mg/dl LDL120-129mg/dl 選藥療LDL<100mg/dl中危（10年危險(xiǎn)<10%） LDL≥160 mg/dl

14、 推薦目標(biāo) LDL<130mg/dl LDL<130mg/dl,ATP III及ATP III補(bǔ)充報(bào)告之LDL目標(biāo)與切割點(diǎn)比較（續(xù)）,————————————————————————————人群危險(xiǎn)分類(lèi) ATP III補(bǔ)充報(bào)告目標(biāo) ATP III目標(biāo)————————————————————————————低危

15、 （RF 0-1） LDL≥190mg/dl LDL<160mg/dl LDL<160mg/dl LDL≥160-189mg/dl 可考慮用藥 可考慮用藥任何中高危患者 TLC具生活方式相關(guān)RF （治療性生活方式改變）,ATP III 補(bǔ)充報(bào)告更加關(guān)注整體危險(xiǎn)的評(píng)估和治療,ACC/ACP《慢性穩(wěn)定

16、性心絞痛與無(wú)癥狀疑似或確診冠心病臨床治療指南》,對(duì)于確診的冠心病患者，包括慢性穩(wěn)定性心絞痛患者，即使LDL-C輕至中度升高，也應(yīng)推薦應(yīng)用一種他汀藥物進(jìn)行降脂治療。,既往檢查有冠心病證據(jù)的無(wú)癥狀患者，預(yù)防心梗和死亡的藥物治療建議： 確診CAD或2型糖尿病的患者，無(wú)禁忌時(shí)，使用他汀類(lèi)藥物進(jìn)行降脂治療（1A類(lèi)證據(jù)）。,Ann Intern Med. 2004;141:562-567.,高?；颊咚〕Ｓ脛┝?如：LDL-C>140mg

17、/dl氟伐他?。?0 mg阿托伐他汀：20 mg辛伐他?。?0 mg普伐他?。?0 mg,如: LDL-C＜140mg/dl氟伐他?。?0 mg普伐他?。?0 mg阿托伐他汀：10 mg辛伐他?。?0 mg,LDL-C水平下降至100mg/dl,輕中度升高,顯著升高,現(xiàn)有他汀類(lèi)藥物標(biāo)準(zhǔn)劑量（可降LDL30-40%之劑量）,——————————————————————— 阿托伐 洛

18、伐 普伐 辛伐 氟伐 羅蘇伐 他汀 他汀 他汀 他汀 他汀 他汀———————————————————————?jiǎng)┝?mg/日) 10 * 40* 40* 20-40 * 40-80 5-10#LDL下降% 39 31 34 35-41 25-35 39-45———————————————————————

19、注：標(biāo)準(zhǔn)劑量每增加一倍，LDL可多降6% *劑量可增加至80mg ， #劑量可增加至40mg 本表數(shù)據(jù)來(lái)自FDA資料,NCEP新報(bào)告提示：強(qiáng)化治療 –降膽固醇治療的新趨勢(shì),極高危病人可以選擇的LDL-C目標(biāo)為70mg/dl當(dāng)在高危或中高?；颊呤褂媒礚DL藥物時(shí)，建議治療強(qiáng)度至少達(dá)到將LDL-C水平降低30%-40%（標(biāo)準(zhǔn)劑量）強(qiáng)化降脂：將LDL-C降低>40%

20、 或LDL-C<70mg/dl,大劑量他汀強(qiáng)化降脂,大型臨床試驗(yàn)：顯著降低心血管事件臨床可實(shí)踐性：安全性/患者意愿/價(jià)格,合理選擇,他汀治療的安全性最新研究及觀點(diǎn),冠心病患者需要格外關(guān)注藥物的安全性,藥物間相互作用肌毒性肝毒性,他汀類(lèi)藥物的肌毒性,,他汀類(lèi)藥物最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是肌病 表現(xiàn)：為肌痛或肌無(wú)力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正常上限的10倍以上，也可有發(fā)熱和全身不適的癥狀，并可測(cè)得增

21、高的血清他汀類(lèi)藥物濃度； 發(fā)生率大約是0.1%，且與劑量相關(guān)； 危害：肌病未能及時(shí)被發(fā)現(xiàn)，仍舊繼續(xù)用藥，則可能導(dǎo)致橫紋肌溶解和急性腎功能衰竭；,澳大利亞藥物不良反應(yīng)委員會(huì)（ADRAC）公報(bào)：,Australian Adverse Drug Reactions Bulletin. 2004 Feb；23（1）,使辛伐他汀和阿托伐他汀等致肌病危險(xiǎn)增加的因素,ACC/AHA/NHLBI關(guān)于他汀類(lèi)藥物使用及其安全性的臨床建議,他汀類(lèi)藥物

22、應(yīng)避免使用或減少劑量：高齡（尤其80歲以上老人）瘦弱體型多系統(tǒng)疾病（如糖尿病引起的慢性腎功能衰竭）圍手術(shù)期（即外科手術(shù)前后）酗酒同時(shí)使用對(duì)他汀類(lèi)藥物影響的藥物，包括吉非貝齊、環(huán)孢菌素、伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑、胺碘酮和維拉帕米。,開(kāi)始服用他汀類(lèi)藥物后，如出現(xiàn)無(wú)法解釋的肌肉疼痛或無(wú)力，應(yīng)當(dāng)及時(shí)就醫(yī)作進(jìn)一步檢查。,大劑量他汀的安全性數(shù)據(jù),高劑量辛伐他汀組的肌病和橫紋肌溶解的發(fā)生率增加,James A

23、 de Lenas, et al.JAMA,2004;292(11):1307~16,A to Z 的Z期研究的安全性結(jié)果,研究未能觀測(cè)到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的總死亡率差異阿托伐他汀80mg治療組的非心血管原因死亡人數(shù)和對(duì)照組相比增加31例,TNT研究主要結(jié)果,John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release,高劑量阿托伐他?。?0mg）組的肝酶異常增加了6 倍，不良事件和停藥

24、的發(fā)生率也明顯增加。,,,,,,,,,,,,,,,,,John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release,TNT研究的安全性結(jié)果,ACC2005PRIMO（Prédiction du Risque Musculaire en Observationnel）研究：一項(xiàng)大規(guī)模的他汀類(lèi)藥物安全性的臨床試驗(yàn),,以40mg普伐他汀為對(duì)照,大劑量氟伐他汀導(dǎo)致的肌肉癥狀最少,臨

25、床上常用的經(jīng)過(guò)細(xì)胞色素CYP450 3A4同工酶進(jìn)行氧化的藥物,Emst ,M.E&Kelly,M.W(1998).Pharmacotherapy 18,463-48 Hoffman,H.S.(1992).Conn.Med 56,107;Modified from Brouwer et al.(1994),藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn),對(duì)于合并高血壓患者， 如同時(shí)服用鈣離子拮抗劑，辛伐他汀, 阿托伐他汀慎重使用（定期監(jiān)測(cè)CK)合并

26、房顫等心律失常，辛伐他汀, 阿托伐他汀應(yīng)在定期監(jiān)測(cè)CK下慎重使用心衰患者，辛伐他汀, 阿托伐他汀應(yīng)在定期監(jiān)測(cè)CK及地高辛濃度下慎重使用PCI術(shù)后，聯(lián)合使用氯吡格雷，辛伐他汀, 阿托伐他汀應(yīng)在定期監(jiān)測(cè)CK下慎重使用辛伐他汀, 阿托伐他汀應(yīng)盡量避免與煙酸類(lèi)和貝特類(lèi)藥物合用,Emst ,M.E&Kelly,M.W(1998).Pharmacotherapy 18,463-48 Hoffman,H.S.(1992).Conn.

27、Med 56,107;Modified from Brouwer et al.(1994),來(lái)適可的作用特點(diǎn)及最新研究,來(lái)適可降低LDL同時(shí)， 顯著升高HDL,藥物 LDL-C HDL-C 甘油三酯氟伐他汀 80 mg -38% +21% -31%普伐他汀 40 mg -34% +12% -24%

28、辛伐他汀 40 mg -41% +9% -18%阿托伐他汀 20 mg -43% +9% -26%,Ballantyne C, et al. Clin Ther 2001; 23: 177–92,來(lái)適可抑制 LDL 氧化修飾,在體外可保護(hù)LDL，避免其被氧化 顯著降低增加血漿中總的抗氧化活性可能的機(jī)制：對(duì)氧化物的直接清除作用：與LDL表面

29、磷脂的直接結(jié)合導(dǎo)致結(jié)構(gòu)改變，以防止自由基進(jìn)入脂蛋白顆粒的核心。最近發(fā)現(xiàn)通過(guò)清除過(guò)氧化硝酸鹽，氟伐他汀可有效地預(yù)防吸煙導(dǎo)致的LDL氧化,A review of the lipid-related effects of fluvastatin.Curr Med Res Opin, Feb 2005; 21(2): 231-44.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,V I L-1 L-2

30、 L-3 L-4 L-5 L-6,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,V I L-1 L-2 L-3 L-4 L-5 L-6,,,28%,,,,,,,,,,,密度,密度,ApoB (mg/dL),安慰劑（n=39）,基線,氟伐他汀（n=31）,基線,,,8周,,,8周,來(lái)適可顯著降低小而致密的低密度

31、脂蛋白（LDL）亞組分,Winkler K, Abletshauser C, Hoffmann MM, Friedrich I, Gläser R, Baumstark MW, Wieland H, März W.J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 5484-90. Abstract presented at the American College of cardiology Sc

32、ientific Session, 2002 March 17-20, Atlanta, USA,來(lái)適可的降脂外效應(yīng),保護(hù)LDL，避免其被氧化改善內(nèi)皮功能減少細(xì)胞黏附抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用減少LDL的酯化和積聚抑制平滑肌細(xì)胞增生和移行抑制腎小球膜細(xì)胞增生和腎小球細(xì)胞外基質(zhì)增生改善斑塊穩(wěn)定性，減少心肌梗死后心臟重塑減少血小板聚集改善纖溶系統(tǒng)抗腫瘤和抗轉(zhuǎn)移作用,A review of the lipid-related ef

33、fects of fluvastatin. Curr Med Res Opin, Feb 2005; 21(2): 231-44.,The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism，2004， 89(3):1153–1159,來(lái)適可有效改善PAF-AH，對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化,PAF-AH,血小板活化因子乙酰水解酶,PAF-AH，與CAD風(fēng)險(xiǎn)(AS)密切相關(guān),有效改善PAF-AH,

34、對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化,,,,,,,,,,,,50-5-10-15-20-25,0.4,-22.8***,n = 36 39,,P<0.001,PAF-AH (mean) [IU/L],變化百分比(%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,121086420,345 464 526 585

35、 1109,2.39(0.22-25.81),2.75(0.24-31.19),10.58*(1.16-96.24)P=0.036,1.Qrtl 2.Qrt 3.Qrt 4.Qrt,相對(duì)CAD風(fēng)險(xiǎn),PAF-AH [IU/L],,,,,Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:327-333,來(lái)適可有效抑制平滑肌細(xì)胞增

36、生,來(lái)適可抗氧化效應(yīng)更強(qiáng),Endocrine journal, 2005,52(2),259-264,*3,5,7-cholestatriene in erythrocyte membrane, a cholesterol oxidation product in human,3,5,7-cholestatriene*,* 與未用他汀組相比，p<0.05,他汀類(lèi)抗氧化效應(yīng)分析,,,,,,,,,,,,,,0.40.350.30

37、.250.20.150.10.050,未用他汀組,普伐他汀或辛伐他汀組,氟伐他汀組,Clinica Chimica Acta 353 (2005) 53–60,,來(lái)適可有效抑制CRP誘導(dǎo)TNFa產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)，對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化,*p﹤0.01 compared with CRP group #p ﹤ 0.01 vs. the control group,氟伐他汀，有效抑制CRP誘導(dǎo)的TNFa生成,,control,CR

38、P,Crp+Flu,,,,,150,100,50,0,,,,TNFa(pg/ml),50,,,,,,* #,,fluvastatin antihyperlipidaemic drugs other than statins pravastatin simvastatin,Journal of Human Hypertension (2005) 19, 103–109,來(lái)適可有效抑制高血壓患者血清CRP水平,氟伐他汀降低高血壓患

39、者血清CRP水平療效分析,0 3 6 9 12,38.530.823.115.4 7.7 0.0,CRP（nmol/L）,Month,﹡﹡,﹡,﹡,﹡,﹡,﹡,P.A. Lemos et al. / International Journal of Cardiology 2005 (98) 479–486,LIPS試驗(yàn)亞組 多支血管病變患者4年隨

40、訪療效來(lái)適可有效降低心血管事件發(fā)生率,100,90,80,70,60,0 1 2 3 4,years,100,90,80,70,60,Placebo Treament,Multivessel disease,Single-vessel disease,Event-Free Survival(%),P=0.000

41、2(log-rank test),Fluvastatin Treament,P=0.19(log-rank test),Multivessel disease,Single-vessel disease,Event-Free Survival(%),years,0 1 2 3 4,LIPS研究糖尿病亞組分析來(lái)適可降低

42、糖尿病患者M(jìn)ACE風(fēng)險(xiǎn)51％,Am Heart J 2005;149:329-35,100,95,60,0,90,85,80,75,65,70,0 1 2 3 4 5,Time ( years ),Fig

43、ure 1,Patients without event(%),No diabetes-placebo(n=751)No diabetes-fluvastatin(n=724)Diabetes-placebo(n=82)Diabetes- fluvastatin(n=120),LIPS研究糖尿病亞組分析來(lái)適可顯著降低冠心病事件發(fā)生率,Am Heart J 2005;149:329-35,100,95,60,0,90,85,80,

44、75,65,70,0 1 2 3 4,Time ( years ),Figure 2,Patients without event(%),No diabetes-placebo(n=751)No diabetes

45、-fluvastatin(n=724)Diabetes-placebo(n=82)Diabetes- fluvastatin(n=120),50,55,LIPS研究糖尿病亞組分析結(jié)論,來(lái)適可可延緩糖尿病患者的動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，降低發(fā)生長(zhǎng)期不良并發(fā)癥的危險(xiǎn)。,Am Heart J 2005;149:329-35,Am J Cardiol.2005;95:445-51,安慰劑,氟伐他汀,Patients treated with flu

46、vastatin,Propportion with event ( % ),P=0.009 ( log-rank ),0 1 2 3 4,Patients treated with placebo,353025201510 5 0,133 117 107 42 61

47、7 546 519 498 192,Patients at riskRenal impainment Normal renal function,Patients at riskRenal impainment Normal renal function,150 137 126 122

48、40631 568 537 523 217,Time ( Years ),Propportion with event ( % ),201510 5 0,Renal impanment Normal renal function,0 1 2 3

49、 4,P=0.92 ( log-rank ),來(lái)適可有效改善腎功能,高血壓高?；颊咧委煟℉YRIM）試驗(yàn),觀察在接受藥物治療的高血壓患者中給予氟伐他汀和生活方式干預(yù)的影響主要終點(diǎn)：頸動(dòng)脈IMT進(jìn)展氟伐他汀對(duì)左室肥厚（LVH）進(jìn)展的影響觀察：4年主要結(jié)論：在無(wú)心血管疾病的超重的高血壓患者中，來(lái)適可®治療明顯延緩了動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程和左室肥厚的進(jìn)展,結(jié)論：來(lái)適可治療顯著延緩了LVH的進(jìn)展,

50、來(lái)適可的安全性,來(lái)適可®與臨床常用藥物聯(lián)合應(yīng)用很少發(fā)生藥物間相互作用,,,,,辛伐他汀阿托伐他汀,來(lái)適可®,不良反應(yīng),藥物積聚,來(lái)適可®的途徑,較危險(xiǎn)的途徑,CYP 450 3A4,CYP 450 2C9,,與CYP 450 3A4 相互作用的常用藥物 心血管藥物 (鈣離子拮抗劑， 氯吡格雷，貝特類(lèi)，煙酸，地高辛，華法令)抗菌藥 (克拉霉素、紅霉素)抗哮喘藥物 (茶堿)免疫抑制劑 (環(huán)孢素)

51、胃腸道藥物 (奧美拉唑 ),Ballantyne C et al. Arch Intern Med 2003;163:553–564Corsini A. Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257–277,FDA：來(lái)適可®發(fā)生藥物間相互作用的危險(xiǎn)最低,半數(shù)以上的他汀相關(guān)性橫紋肌溶解與合用藥物間的相互作用有關(guān),藥物間相互作用,無(wú)藥物間相互作用,,,* 基于標(biāo)簽,Thompson PD et al. J

52、AMA 2003;289:1681–1690,FDA：來(lái)適可®致死性肌溶解報(bào)道率最低 1,Staffa JA, et al. N Engl J Med. 2002;346:539-540,發(fā)生率2 (每100萬(wàn)張?zhí)幏?,處方量 (百萬(wàn)),致死性肌溶解 1,獲準(zhǔn)日期,,,,,洛伐他汀,氟發(fā)他汀®,普伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀,西立伐他汀,08/87,19

53、,99.2,0.19,10/91,3,81.4,0.04,12/91,12/93,12/96,06/97,14,0,6,31,116.1,37.4,140.4,9.8,0.12,0,0.04,3.16,,,,,,1 FDA 不良事件報(bào)告系統(tǒng) 2001年6月前的數(shù)據(jù). 2 以處方數(shù)為計(jì)量。報(bào)告的數(shù)字并非事件的發(fā)生率。,來(lái)適可安全性的臨床意義,在臨床上可以放心地用于多種病理情況高血壓糖尿病腎功能不全老年,氟伐他汀可與其他常用藥物