化療藥物與心臟毒

1、化療藥物與心臟毒性,安徽省立醫(yī)院腫瘤科胡長路2013.3.31,,在過去的30多年，腫瘤的治療取得了長足的進(jìn)步，表現(xiàn)在新藥的研發(fā)如化療藥物,靶向治療藥物及對(duì)癥支持治療水平的提高。同時(shí)放療設(shè)備也得到快速的提升。 在腫瘤治療療效提高的同時(shí)，患者的生命得到延長，化放療的副反應(yīng)也突出表現(xiàn)出來，心臟毒性就是其中之一，且日益引起人們的重視。,,化療藥物的心臟毒性隨著蒽環(huán)類藥物，特別是阿霉素的運(yùn)用，這一問題日益受到重視。除了蒽環(huán)類藥物外，

2、能引起心臟毒性的化療藥物還有很多如：順鉑、環(huán)磷酰胺、長春新堿、氟脲嘧啶、博萊霉素、絲裂霉素、喜樹堿等。,一、蒽環(huán)類藥物,目前蒽環(huán)類抗癌藥作為最有效的化療藥之一，臨床上被廣泛應(yīng)用于乳腺癌、淋巴瘤、軟組織肉瘤等惡性腫瘤。具有抗瘤譜廣、臨床療效高、對(duì)乏氧細(xì)胞同樣有效等顯著特點(diǎn)，是多種化療方案的核心藥物。但由于骨髓抑制和心臟毒性的限制，尤其是劑量累積性心臟毒性，嚴(yán)重影響了其在臨床上的應(yīng)用。,,早在上世紀(jì)60年代后期應(yīng)用蒽環(huán)類藥物以來，就發(fā)現(xiàn)它與

3、心肌病的發(fā)生密切相關(guān)。1973年Lefrak報(bào)道了應(yīng)用ADM治療399例患者的情況，發(fā)現(xiàn)ADM劑量大于550mg/m2的患者，心衰的發(fā)生率為30%，應(yīng)用劑量小的患者心衰發(fā)生率低。因此就引入了藥物安全累積劑量閾值的概念。,Cancer 1973;32:302,,蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性按出現(xiàn)的時(shí)間進(jìn)行分類，分成急性、慢性和遲發(fā)性心臟毒性。給予蒽環(huán)類藥物后的前幾年中超過50% 的患者發(fā)生左心室結(jié)構(gòu)和功能亞臨床改變，比如后負(fù)荷的增加或收縮能

4、力的下降。說明大多數(shù)患者在蒽環(huán)類給藥后很快發(fā)生了心臟損害，而且隨著時(shí)間的延長損害越明顯。蒽環(huán)類藥物的慢性及遲發(fā)性心臟毒性與其累積劑量呈正相關(guān)。 蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治專家共識(shí)-2011,,蒽環(huán)類藥物的早期心臟毒性作用表現(xiàn)為心肌細(xì)胞水腫、變性，是可逆性改變，進(jìn)一步則可發(fā)展為不可逆性心肌病變，出現(xiàn)心肌細(xì)胞溶解、心肌細(xì)胞膠原沉積或纖維化，此即

5、蒽環(huán)類藥物的遲發(fā)性心臟毒性，嚴(yán)重的可發(fā)展為擴(kuò)張型心肌病甚至出現(xiàn)心力衰竭,急性心臟毒性1. 發(fā)生在治療后數(shù)日至數(shù)周2、表現(xiàn)為一過性心率失常，心肌功能不全，心 包積液，有時(shí)導(dǎo)致短暫的心衰，偶爾死亡。3、組織學(xué)上表現(xiàn)為急性肌細(xì)胞破壞，炎性細(xì)胞浸潤。,蒽環(huán)類藥物的心臟毒性,,亞急性心臟毒性：1、起病隱匿，在末次用藥后3個(gè)月發(fā)病者最多。2、主要表現(xiàn)為心動(dòng)過速、疲勞、部分患者進(jìn)行性呼吸急促、困難。肺水腫、心衰。心衰者死亡率達(dá)60%。3、

6、病理改變有肌纖維破壞和消失、線粒體水腫、心肌空泡變性等。,,遲發(fā)心臟毒性1、在用藥后5年或5年后發(fā)病，包括亞急性患者臨床上出現(xiàn)失代償。2、臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的心律失常如室速、室顫、傳到阻滯、猝死等。3、病理表現(xiàn)：心肌纖維變性、空泡變性、肌細(xì)胞肥大,蒽環(huán)類藥物心臟毒性比較,藥 物 轉(zhuǎn)換系數(shù) 5%心臟毒性發(fā)生率的劑量 ADM

7、 1 450 mg/m2 脂質(zhì)體ADM 0.22 2045 mg/m2 柔紅霉素 0.5 900 mg/m2

8、 表阿霉素 0.5 935 mg/m2 THP 0.5 900mg/m2 去甲氧基柔紅霉素 2

9、 225 mg/ m2 米托蒽醌 2.2 200 mg/m2Keefe DL: Anthracycline-Induced Cardiomyopathy. Semin in Oncol, 2001, 28(4): 2.,,,,ADM的心臟毒性,累積劑量550 mg/m2時(shí)，心肌病的發(fā)生率達(dá)7.

10、5%1當(dāng)與紫杉醇聯(lián)合，阿霉素累積劑量480 mg/m2，心肌病發(fā)生率達(dá)25%， 累積劑量<360 mg/m2，發(fā)生率為5%2多柔比星/環(huán)磷酰胺和曲妥珠單抗聯(lián)合，心臟毒性發(fā)生率多達(dá)27%3,1. Von Hoff et al. Ann Intern Med 1979; 2. Gianni et al. Oncology. 1998; 3. Slamon et al. N Engl J Med. 2001.,,體征和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)

11、,核素心臟掃描或心超顯示心肌收縮功能下降—(通常是一種遲發(fā)的改變)心電圖標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)聯(lián)上顯示平均QRS波幅下降（通常是遲發(fā)的改變但由于許多其它原因也可導(dǎo)致波幅下降，故診斷意義不大）第3心音（奔馬律） （遲發(fā)的改變）心肌活檢中發(fā)現(xiàn)異常 （即刻的改變）,保護(hù)心肌的策略,1、聚乙二醇脂質(zhì)體藥物傳輸系統(tǒng)（PLD）2、蒽環(huán)類似物中選擇心臟毒性小的藥物如表柔比星.3、每周低劑量以及延長持續(xù)滴注時(shí)間（24－96小時(shí)）4、必要時(shí)可使用心臟保護(hù)劑如

12、右丙亞胺5、限制總劑量尤為重要,,二、紫杉醇和多西紫杉醇,紫杉醇抗癌療效確切，為迄今發(fā)現(xiàn)最具有應(yīng)用價(jià)值的抗癌藥物之一。其心臟毒性作用比較少見，但該藥可引起無癥狀的心電圖異常、血壓改變、心律失常、心肌炎、心包炎、心包填塞、急性心肌梗死、心力衰竭、休克、慢性心肌病等一系列心臟改變，這些改變可發(fā)生在用藥期間或在用藥后數(shù)年才表現(xiàn)出來。,,值得臨床醫(yī)生關(guān)注的患者心律失常以傳導(dǎo)障礙和心動(dòng)過緩為主，部分患者出現(xiàn)不同程度的房室傳導(dǎo)阻滯（I度房室傳導(dǎo)阻

13、滯到完全傳導(dǎo)阻滯甚至心臟停博） ，其中冠心病患者Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率比其他疾病高。上述情況多數(shù)發(fā)生于用藥期間，認(rèn)為發(fā)生心律失?？赡苁荰AX影響心臟的自主節(jié)律與心臟傳導(dǎo)有關(guān)。,紫杉醇心臟毒性的防治,建議對(duì)已有房室傳導(dǎo)阻滯或心功能不全患者應(yīng)用本品時(shí)，須進(jìn)行持續(xù)性心臟監(jiān)護(hù)。用藥之前認(rèn)真對(duì)心臟危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估，選擇合理的治療方案。 對(duì)于沒有出現(xiàn)臨床心血管癥狀的竇性心動(dòng)過緩患者，可以繼續(xù)使用紫杉醇，不需要調(diào)整劑量，但對(duì)于有

14、癥狀的竇性心動(dòng)過緩、心臟傳導(dǎo)阻滯的患者，使用紫杉醇時(shí)應(yīng)給予密切監(jiān)護(hù)。有些心臟損害嚴(yán)重病例，應(yīng)該考慮安裝臨時(shí)或永久性心臟起搏器，或者使用心肌保護(hù)藥物，以便減少化療時(shí)對(duì)心臟的損傷。,三、5-FU的心臟毒性,1975年首次證實(shí)了5-FU的心臟毒性，1982年Labianca等對(duì)1083例使用5-FU的患者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)心臟毒性發(fā)生率為1.1%，以前有心臟病者心臟毒性反應(yīng)的發(fā)生率明顯增高，發(fā)生率為4.6%。后續(xù)的報(bào)道心臟毒性的發(fā)生率相仿或略高。

15、目前說明書的心臟毒性的發(fā)生率為1.7%。,Tumor 1982；68:505,5-FU心臟毒性的臨床表現(xiàn),1、心前區(qū)疼痛2、EKG示ST-T改變3、急性心肌梗死（少見）4、房顫、室顫（少見）5、心室功能不全、心力衰竭、心源性休克6、猝死 大多數(shù)5-FU的心臟毒性是可以治療的。對(duì)以前有心臟病的患者， 5-FU治療時(shí)須謹(jǐn)慎。,四、環(huán)磷酰胺,骨髓移植前大劑量CTX的使用（大于100mg/kg/w)可引起急性出血性心包炎。表

16、現(xiàn)為心包積液、心內(nèi)膜炎、心肌炎、心外膜出血。這主要是由于毛細(xì)血管內(nèi)皮受到損害所致。還有心律失常如室性心動(dòng)過速，完全性心臟傳導(dǎo)阻滯。一般用藥后第一周發(fā)病，毒性在7-9天達(dá)到高峰，大約三周后開始好轉(zhuǎn)。,五、其他,馬利蘭治療后4~9年，若累計(jì)劑量超過600mg，部分患者會(huì)出現(xiàn)心包和心內(nèi)膜心肌纖維化。順鉑的急性臨床綜合征包括胸痛、心悸，偶爾也會(huì)導(dǎo)致心肌酶譜上升。由于使用順鉑的患者會(huì)出現(xiàn)腎臟毒性，導(dǎo)致明顯的低鎂低鉀血癥，反過來導(dǎo)致心律失常。,

17、,長春花堿會(huì)導(dǎo)致ECG改變、心絞痛、甚至心肌缺血和心肌梗死。全反維甲酸導(dǎo)致的維甲酸綜合征見于26%的患者，包括發(fā)熱、呼吸困難、低血壓、心包和胸腔積液，一般在治療21天之內(nèi)出現(xiàn)。約17%的患者也會(huì)出現(xiàn)左心室射血分?jǐn)?shù)顯著下降，甚至有心肌梗死和栓塞的報(bào)道。,心血管毒性增加的危險(xiǎn)因素,藥物因素包括：使用的為何種藥物、每一次的給藥劑量、累計(jì)劑量、給藥時(shí)間、給藥途徑、與其他藥物聯(lián)合和給藥順序。 患者的因素包括：年齡、既往的心血管