兒科常見(jiàn)出凝血問(wèn)題臨床診治

1、兒科常見(jiàn)出凝血問(wèn)題臨床診治,,綱要,出凝血指標(biāo)的判讀凝血五項(xiàng)血栓彈力圖兒童出血性疾病兒童血栓各種血制品/凝血因子的治療策略纖維蛋白原、冷沉淀、FFP、FⅧ、FⅨ、raFⅦ、血小板病例分析血友病鼠藥中毒血小板無(wú)力癥新生兒出血癥稀釋性凝血因子缺乏癥兒童血栓病,兒童常用出凝血實(shí)驗(yàn)指標(biāo)的判讀,凝血酶原時(shí)間：PT活化部分凝血活酶時(shí)間：APTT凝血酶時(shí)間：TT纖維蛋白原：FibD-二聚體：D-Dimer抗凝血

2、酶Ⅲ：AT-Ⅲ,,PT-凝血酶原時(shí)間,測(cè)定外源性凝血途徑及共同途徑反映Factor I, II, V, VII, and X當(dāng)FII、V、Ⅶ、X低于40-50%, FIB低于65mg/dl出現(xiàn)PT延長(zhǎng)延長(zhǎng)的PT 可見(jiàn)于如下情況（APTT大致正常）oral anticoagulant therapy (i.e. warfarin)Deficiency of factor VII,PT-凝血酶原時(shí)間,INR - Internati

3、onal Normalized RatioINR=INR應(yīng)用調(diào)整口服抗凝劑的指標(biāo)2.0-3.0 (治療及預(yù)防深靜脈血栓、肺栓塞、急性心梗等)2.5-4.0 (反復(fù)系統(tǒng)性血栓等)肝衰竭與INR肝臟是合成各種凝血因子的主要場(chǎng)所，嚴(yán)重肝功能損害的患兒，可出現(xiàn)不同凝血指標(biāo)異常急性肝衰竭：早期： 1.52.6,APPT-活化部分凝血活酶時(shí)間,測(cè)定內(nèi)源性及共同凝血途徑反映Factor XII,Prekallikrein,HM

4、WK,XI, IX, VIII, X, V, II, I內(nèi)源性凝血途徑因子: factor XI, IX, VIII, 共同途徑凝血因子: factor X, V, II, I,接觸系統(tǒng)凝血因子: factor XII, Prekallikrein, HMWK當(dāng)因子濃度低于30-40%，可出現(xiàn)APTT延長(zhǎng),APPT-活化部分凝血活酶時(shí)間,延長(zhǎng)的 APTT見(jiàn)于如下情況（PT基本正常）分析前問(wèn)題(Pre-analytical er

5、rors)肝素污染（ APTT often >200 S)與取血管不適宜的血標(biāo)本比例由于未充分混合導(dǎo)致標(biāo)本有凝塊標(biāo)本送達(dá)/處理延遲(>4h)標(biāo)本離心不充分肝素治療因子缺陷（存在出血風(fēng)險(xiǎn)或無(wú)出血風(fēng)險(xiǎn)） 特異性凝血因子抗體（如凝血因子VIII 抗體）非特異性凝血因子抗體（如LA）,Prolonged APTT Evaluation,,PT 和APTT,Fib-纖維蛋白原,纖維蛋白原減低先天性 : 先天低/無(wú)纖

6、維蛋白原血癥獲得性 : 肝臟疾病，藥物（抗淋巴細(xì)胞球蛋白、皮質(zhì)激素、蛇毒血凝酶），DIC纖維蛋白原增高手術(shù)后，炎癥，自身免疫性疾病，嚴(yán)重創(chuàng)傷，高凝狀態(tài)等參考范圍正常：200-400 mg/dl引起出血的臨界水平為0.6g/L低纖維蛋白原血癥患者的Fib常為0.5-0.8g/L，無(wú)纖維蛋白原血癥患者的Fib常為0-0.4g/L。,TT-凝血酶時(shí)間,測(cè)定凝血酶與纖維蛋白原之間的相互作用TT延長(zhǎng)見(jiàn)于無(wú)/低纖維蛋白原血癥: F

7、ib 3S, 做 1:1 糾正試驗(yàn)可以糾正: 低纖維蛋白原血癥，異常纖維蛋白原血癥不能糾正: 肝素或其他抗凝血酶物質(zhì)存在 (FDP, etc.),AT- Ⅲ:抗凝血酶-Ⅲ,AT-Ⅲ有抗凝血酶作用,抑制活化的FII, IX, X, XI and XII當(dāng)AT-Ⅲ與肝素結(jié)合后, 它的抗凝血酶作用可以提高1,000倍,當(dāng)AT-Ⅲ的活性< 60%時(shí), 肝素幾乎不能發(fā)揮它的抗凝作用。AT-III 缺乏先天性：先天性易栓癥獲得性:

8、 肝病、腎病、口服避孕藥、DIC 、L-asparginase 治療參考范圍Adults : 80-120%Infants: premature infant Full term infant 1 day 14-62% 51-75% 30 da

9、ys 37-81% 63-93% 90 days 45-121% 80-120% 180 days 80-120%

10、 80-120%,D-二聚體,D-二聚體,纖維蛋白的降解產(chǎn)物為FDP 和D-dimer, D-二聚體為纖溶酶分解纖維蛋白多聚體或稱交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物中最小片段.D-二聚體是DIC 早期特異性分子標(biāo)志物,隨病情加重而增高可作為DIC 早期診斷的主要指標(biāo).D-Dimer升高血栓性疾病: DVT, PE ,DIC其他: 出血，外科手術(shù)，腫瘤，肝硬化類風(fēng)濕因子存在可導(dǎo)致D-Dimer假陽(yáng)性,新生兒凝血

11、狀態(tài),PT在生后1月內(nèi)縮短，但總體與成人水平相當(dāng)；APTT在出生時(shí)延長(zhǎng)，在3月達(dá)成人水平；纖維蛋白原生后即達(dá)成人水平，5天時(shí)達(dá)最高。,新生兒凝血狀態(tài),*Same as adult,References : 1. M.Andrew, et al. Blood 70(1):165-172, July, 1987 2. M.Andrew, et al. Blood 72(5):1651-

12、7, Nov, 1988 3. Harker,LA , et al. NEJM 287:155,1972,新生兒凝血狀態(tài),維生素K依賴因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)在生后均減低，F(xiàn)Ⅶ生后5天達(dá)到成人水平，F(xiàn)Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ水平上升緩慢，6月基本達(dá)成人水平。中、重度血友病B在生后可以診斷，輕型難以診斷。FⅫ、PK、HMWK接觸因子生后減低，6月達(dá)到成人水平。FⅤ、FⅧ、VWF生后達(dá)到成人水平，甚

13、至輕微升高。只有1%病人生后FⅧ30%，因此中、重度血友病A生后即可診斷，極少數(shù)輕度血友病A生后難以診斷。AT-Ⅲ、PC、PS出生時(shí)減低，AT-Ⅲ、PS在3月時(shí)達(dá)成人水平，PC在6月時(shí)仍低于成人。,血小板-PLT,血小板減少伴出血傾向/原發(fā)病無(wú)出血傾向標(biāo)本凝塊巨大血小板病假性血小板減少： EDTA誘導(dǎo)血小板正常伴出血傾向非血小板因素致出血血小板功能異常,出凝血標(biāo)本,血標(biāo)本抽血部位血與抗凝劑比例抽血技術(shù)實(shí)驗(yàn)室

14、良好的標(biāo)本采集、轉(zhuǎn)運(yùn)和貯存經(jīng)驗(yàn)采用合適的試劑和儀器嚴(yán)格的質(zhì)控,血栓彈力圖,（Thrombelastography，TEG）,血栓彈力圖,傳統(tǒng)凝血檢測(cè)反映的是凝血過(guò)程的一個(gè)階段， TEG體現(xiàn)的是凝血的全貌。TEG通過(guò)測(cè)量凝血塊的黏彈性變化來(lái)紀(jì)錄全血的凝固及纖溶過(guò)程，較常規(guī)凝血功能檢查更全面、動(dòng)態(tài)地反映血小板、凝血因子和纖維溶解系統(tǒng)的功能。,凝血系統(tǒng),凝血過(guò)程3階段：第1階段：凝血酶原激活物的形成第2階段：激活凝血酶原，形成凝血酶

15、第3階段：纖維蛋白原被激活，形成纖維蛋白交織網(wǎng)，并與血小板相互作用，形成血栓,凝血過(guò)程,凝血過(guò)程3階段：第1階段：凝血酶原激活物的形成第2階段：激活凝血酶原，形成凝血酶第3階段：纖維蛋白原被激活，形成纖維蛋白交織網(wǎng)，并與血小板相互作用，形成血栓,,,,TEG® 圖形,血凝塊生成速率，反映纖維蛋白原的功能,臨床意義,TEG® 圖形,TEG診斷流程,,兒童出血性疾病,相互作用的3個(gè)成份,,血小板,凝血因子,(內(nèi)皮

16、),血凝塊,血管,血管因素出血性疾病,凝血功能障礙性出血性疾病,混合因素出血性疾病,4,1,2,3,出血性疾病從病因分為4種：,血小板因素出血性疾病,血管,血小板,凝血因子,混合,血管因素,遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥常染色體顯性遺傳毛細(xì)血管和小血管壁先天變薄、舒縮功能欠佳，引起局部血管擴(kuò)張同一部位反復(fù)出現(xiàn)、皮膚黏膜鮮紅色或紫紅色毛細(xì)血管擴(kuò)張斑點(diǎn)目前尚無(wú)根治辦法，一般對(duì)癥治療過(guò)敏性紫癜血管變態(tài)反應(yīng)性出血性疾病表現(xiàn)為皮膚紫癜、

17、關(guān)節(jié)炎、腹痛、腎臟改變等治療:避免過(guò)敏原，對(duì)癥，激素，免疫抑制劑,血管因素,單純性紫癜好發(fā)于兒童、青年女性，易發(fā)于月經(jīng)期無(wú)其他病癥，自發(fā)的皮膚（下肢）紫癜，不經(jīng)治療可自行消退 束臂試驗(yàn)陽(yáng)性，其他止血檢查陰性無(wú)特異性治療感染性紫癜病毒、細(xì)菌、立克次體等感染梗死出血、DIC、出血性壞死藥物性紫癜砷劑、異煙肼、蛇毒、氯丙嗪等機(jī)械性紫癜毛細(xì)血管內(nèi)壓力增高所致，如直立性紫癜、陣咳/哭鬧引起紫癜,血小板,血管,凝血因子,混合

18、,血小板因素,血小板數(shù)量異常血小板減少ITP、低巨核性血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血、白血病等血小板增多原發(fā)性、繼發(fā)性血小板增多癥血小板功能異常先天性/遺傳性血小板功能缺陷血小板無(wú)力癥、巨大血小板病、威阿綜合征、血小板減少伴橈骨缺失等獲得性血小板功能缺陷骨髓增殖性疾病、藥物誘導(dǎo)（如阿司匹林、保泰松、布洛芬等）,Blanchette V et al.,Pediatr Clin N Am 55 (2008) 393–42

19、0,血小板因素,凝血因子,血小板,血管,混合,凝血機(jī)制,,凝血過(guò)程在理論上可分為3 階段:凝血活酶生成。包括內(nèi)源性凝血途徑、和外源性凝血途徑。凝血酶生成，血漿中的凝血酶原在凝血活酶及Ca 的作用下轉(zhuǎn)化為凝血酶。纖維蛋白形成。,凝血因子異常,先天性凝血因子異常血友病A/血友病B其他各種先天性凝血因子缺乏獲得性凝血因子異常獲得性依賴維生素K的凝血因子缺乏癥 肝臟疾病所致的獲得性凝血因子缺乏癥 獲得性凝血因子抑制物mas

20、sive transfusion DIC,罕見(jiàn)的遺傳性凝血因子異常疾病的比例,缺乏因子類型 比例 FXI ≈ 30%FVII ≈ 30%FX7 – 10%FV7 – 10%Fibrinogen deficiency 7 – 10%FXIII≈ 6%FV + FVIII 3 – 4%,Peyvandi F et al Seminars i

21、n Thrombosis and Hemostasis 2009;35(4):349-355,,,多倫多兒童醫(yī)院450例出血性疾病分布,兒童血栓癥,The endothelium is activated by hypoxia and/or inflammatory mediators and expresses the adhesion proteins P-selectin, E-selectin, and vWF. Circu

22、lating leukocytes, platelets, and TF+ MVs bind to the activated endothelium. The bound leukocytes become activated and express TF. The local activation of the coagulation cascade overwhelms the protective anticoagulant

23、 pathways and triggers thrombosis. The fibrin-rich clot also contains platelets and red blood cells.,Nigel M.The Journal of Clinical Investigation,2012,兒童期出凝血系統(tǒng)特點(diǎn),兒童期表現(xiàn)為凝血因子水平的下降（維生素依賴因子、接觸因子），抑凝因子下降（AT//PC/PS），在幼兒期一直保

24、持成人水平的50%，而纖維蛋白原、FVIII、FV、FXIII在正常水平，抑制劑中以α2-M為代表，在整個(gè)兒童期明顯上升。因此，整個(gè)兒童期凝血酶產(chǎn)生能力減低而抑凝能力沒(méi)有受到明顯影響，兒童出于低凝狀態(tài)，不易發(fā)生TEs。整個(gè)兒童期纖維蛋白溶解的能力下降，處于低纖溶狀態(tài)，避免了低凝造成的出血。,流行病學(xué),兒童期高發(fā)于新生兒青少年占據(jù)70%血栓事件,Andrew, Monagle, Brooker, Eds. Thromboembo

25、lic Complications during Infancy and Childhood,2000 .,兒科期發(fā)生血栓的危險(xiǎn)因素,Schmidt 1995, Nowak-Göttl 2001, Andrew 2001,深靜脈血栓（DVT）,CVL-R-VTE：N-CVL-R-DVT：可發(fā)生于任何靜脈，常見(jiàn)于下肢靜脈。臨床表現(xiàn)為腿痛、腹股溝或腹痛、發(fā)生部位或靜脈側(cè)腫脹、偶低熱、PE。,導(dǎo)管相關(guān)血栓,中心靜脈導(dǎo)管(CV

26、C)應(yīng)用心臟外科導(dǎo)管置入新生兒和兒童重癥監(jiān)護(hù)室消化科全腸外營(yíng)養(yǎng)（TPN）血液/腫瘤科化療藥物、血液制品感染科長(zhǎng)期抗生素治療流行病學(xué)2012年Faustino對(duì)ICU危重患兒研究，癥狀性CRT發(fā)生率2.9%，無(wú)癥狀性CRT為15.8%。2006年Journeycake對(duì)癌癥兒童研究，CRT發(fā)生率7%，癥狀性CRT發(fā)生率1.7%。2001年Gasior對(duì)PICC置管兒童研究，CRT發(fā)生率1.9%，僅1例有癥狀。發(fā)生部位

27、DVT大多發(fā)生于下肢，上肢相對(duì)少見(jiàn)。59%為股總靜脈，18%髂靜脈，18%頸內(nèi)靜脈，19%鎖骨下靜脈。,導(dǎo)管相關(guān)血栓,CRT表現(xiàn)肢體腫脹、疼痛、淺靜脈怒張、肢體遠(yuǎn)端皮膚感覺(jué)異常、肢體顏色改變、肺栓塞（PE）、乳糜胸、乳糜心包積液、上靜脈竇綜合征，部分病例癥狀不典型或無(wú)癥狀CVC類型五類：帶錨定夾隧道式導(dǎo)管、非隧道式導(dǎo)管、輸液港、PICC、機(jī)采/透析導(dǎo)管。單腔、雙腔、三腔、末端有瓣或末端開(kāi)放式。CRT形成原因血管內(nèi)凝血三要素

28、：血管內(nèi)膜損傷、血流淤滯、血液高凝狀態(tài)。置管后1月是CTR高發(fā)期。CRT危險(xiǎn)因素病人因素：年齡、疾病、DVT高危因素CVC類型靜脈因素：穿刺因素：經(jīng)皮穿刺、靜脈切開(kāi)感染、導(dǎo)管堵塞,導(dǎo)管相關(guān)血栓,治療停止使用/拔除導(dǎo)管肝素、低分子肝素、 VKA、尿激酶、手術(shù)不推薦預(yù)防性抗凝治療CRT2012年ACCP建議：若導(dǎo)管已失效或已不需要，建議進(jìn)行3-5d抗凝治療后移除導(dǎo)管；若導(dǎo)管仍需要，則建議維持導(dǎo)管，予以抗凝治療3月，予以

29、預(yù)防劑量VKA(INR 1.5-1.9)或低分子肝素，直到導(dǎo)管移除；若在患兒接受抗凝治療時(shí)再發(fā)血栓，建議導(dǎo)管移除、治療劑量。,深靜脈血栓（DVT）,VTE的并發(fā)癥：近期并發(fā)癥：廣泛心肺血栓死亡、非死亡性的PE、乳糜胸和SVC綜合征。遠(yuǎn)期并發(fā)癥：再發(fā)性DVT、PPS、長(zhǎng)期抗凝治療伴發(fā)出血的風(fēng)險(xiǎn)，側(cè)枝靜脈曲張血管破裂。再發(fā)性VTEs：成人發(fā)生為4-7%，兒童：一組相關(guān)資料隨訪了平均2.86年后的VTE復(fù)發(fā)率為8%，發(fā)病率隨年齡增加。

30、血栓后靜脈炎綜合征（Postphlebitic Syndrome, PPS）：在成人僅1/3-1/2阻塞再通，PPS發(fā)生于近2%病人，PPS發(fā)生于VTE后數(shù)十年，也可在首發(fā)癥狀的5-10年發(fā)生。兒童發(fā)生時(shí)間不詳，加拿大的一項(xiàng)2.86年的短期隨訪中，兒童PPS的發(fā)生率為10-12%，并隨年齡增加。PPS表現(xiàn)為腫脹、疼痛、色素沉著、皮下硬結(jié)和潰瘍。由于兒童上肢DVT多，故PPS表現(xiàn)比較延遲（重力）。,兒童動(dòng)脈血栓（Arterial TEs）

31、,導(dǎo)管相關(guān)性動(dòng)脈血栓：外周動(dòng)脈導(dǎo)管：臍動(dòng)脈導(dǎo)管：心臟疾病的心臟內(nèi)導(dǎo)管導(dǎo)管的合并癥非導(dǎo)管相關(guān)性動(dòng)脈血栓：非常少見(jiàn)、分為先天性和獲得性。先天性原因：兒童先天性高脂血癥、兒童高同型半胱氨酸血癥、先天性動(dòng)脈結(jié)構(gòu)異常 臨床表現(xiàn)包括蒼白、疼痛、溫度下降、脈搏不明顯的“反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良”，超聲難診斷，需要進(jìn)行血管造影。治療包括局部溶栓、抗凝治療，外科手術(shù)需要個(gè)體化。獲得性的原因：繼發(fā)高脂血癥：繼發(fā)性兒童高同型半胱氨酸血

32、癥： Takayasu 動(dòng)脈炎： 川崎?。?治療-肝素,普通肝素（Unfractionated Heparin，UFH）：在需要快速抗凝的治療或腎透析或體外循環(huán)時(shí)考慮使用。首劑負(fù)荷量為75u/kg，超過(guò)10分鐘靜脈輸注；起始維持量：1歲20u/kg/h，年長(zhǎng)兒同成人（18u/kg/h），按照APTT調(diào)整使用（60-85秒，抗Xa水平在0.30-0.70u/ml）。在應(yīng)用后4-6小時(shí)及獲得治療水平后至少每24小時(shí)一次，應(yīng)該取血監(jiān)

33、測(cè)對(duì)于DVT或PE使用時(shí)間為最短5天，一般7-10天。需要停藥時(shí)，停用普通肝素后可在2-4小時(shí)內(nèi)就達(dá)到撤藥目的，但如果遇到大出血而需要迅速撤藥，就需要應(yīng)用魚(yú)精蛋白1毫克中和100單位近2小時(shí)內(nèi)的普通肝素，最大劑量50毫克，緩慢靜注。副作用有出血、骨質(zhì)疏松、肝素誘導(dǎo)的血小板減少。,治療-肝素,,假定aPTT范圍為60-85s對(duì)應(yīng)抗Xa因子范圍0.35-0.70IU/ml。與實(shí)驗(yàn)室使用試劑及儀器有關(guān)。,根據(jù)aPTT、aPTR和抗Xa因

34、子水平調(diào)整肝素用量,治療-肝素,低分子量肝素（Low Molecular Weight Heparin：LMWH）：適用于病情相對(duì)穩(wěn)定，出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)低、抗凝治療不超過(guò)3月的患兒，也可以應(yīng)用于由于進(jìn)食困難、多種藥物服用而不能應(yīng)用維生素K拮抗劑的患兒。停用Tinzaparin（亭扎肝素）后18-24小時(shí)、停用Enoxaparin(伊諾肝素)后8-12小時(shí)，抗凝作用消失。如果需要快速作用，可以使用魚(yú)精蛋白中和８小時(shí)內(nèi)使用的LＭＷＨ，８小時(shí)

35、前的ＬＭＷＨ可以應(yīng)用50％量的魚(yú)精蛋白中和。魚(yú)精蛋白最大劑量不超過(guò)50mg。副作用：同UFH，但發(fā)生少，出血僅為4%，可應(yīng)用魚(yú)精蛋白中和3-4小時(shí)內(nèi)使用的LMWH。,治療-口服抗凝劑,年幼兒存在著生理性VitK依賴因子缺乏，兒童期持續(xù)的α2巨球蛋白生理性上升，增強(qiáng)了對(duì)口服OAs患兒凝血酶生成能力的抑制作用，兒童應(yīng)較成人使用更低劑量的OAs。應(yīng)用于需要接受長(zhǎng)期抗凝治療的患兒，OAs應(yīng)在UFH或LMWH基礎(chǔ)上使用，在OAs連續(xù)獲得兩次達(dá)

36、標(biāo)INR后停用肝素。華法令是最常用的藥物。理想治療范圍：維持INR2.0-3.0，當(dāng)伴有人工心臟瓣膜或再發(fā)性VTE時(shí)需要提高劑量2.5-3.5，而預(yù)防治療的患兒可維持于1.4-1.9。劑量劑量：2月-1歲 0.2mk/kg，1-5歲0.09mg/kg，6-10歲為0.07mg/kg，11-18歲為0.06mg/kg。根據(jù)INR調(diào)節(jié)劑量。停藥方法停服藥物3-5天即可達(dá)到停藥目的；使用維生素K-口服維生素K24小時(shí)達(dá)效、靜脈

37、4-6小時(shí)起效，治療不滿意24小時(shí)后可重復(fù)給藥。新鮮冰凍血漿15ml/kg及PCC25-50U/kg，可以立即起效。,治療-口服抗凝劑,治療起始及維持期根據(jù)INR調(diào)整華法林劑量,治療-溶栓治療,兒童更傾向于選擇UK而非SK， SK/UK便宜但易過(guò)敏。TPA治療特異性高、低過(guò)敏原性而廣泛使用，兒童使用經(jīng)驗(yàn)少。 重組組織纖溶激活劑（ recombinant Tissue Plasmin Activator,rTPA）是目前常用rtP

38、A溶栓藥物。在有活動(dòng)性出血或有出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)需要謹(jǐn)慎使用。新生兒溶栓注意事項(xiàng)新生兒纖溶酶原(PG)生理性下降，應(yīng)該在溶栓之前或同時(shí)補(bǔ)充PG。長(zhǎng)期溶栓可能會(huì)耗盡PG，如溶栓時(shí)間>24小時(shí)，應(yīng)考慮監(jiān)測(cè)PG或經(jīng)驗(yàn)性輸注FFP(10-20ml/kg)以保證溶栓有效性。,治療-溶栓治療,股動(dòng)脈溶栓治療,全身溶栓治療,導(dǎo)管溶栓治療,UK = urokinase; SK = streptokinase; TPA = tissue plasm

39、inogen activator,治療-溶栓治療,建議兒童病人的溶栓治療在PICU進(jìn)行，溶栓開(kāi)始后注意避免動(dòng)脈穿刺、置管、肌注、理療、伸拉等操作、避免服用阿司匹林或非甾體類抗炎藥。溶栓48h開(kāi)始檢測(cè)常規(guī)指標(biāo)，應(yīng)該出現(xiàn)纖維蛋白原下降和D二聚體上升表現(xiàn)，并需要保持血小板數(shù)目>50x109/L。兒童溶栓的出血并發(fā)癥在溶栓中有10-30%出血情況發(fā)生嚴(yán)重的主要位于腹膜后和顱內(nèi)或操作部位。立即停用rtPA、UFH治療微小出血可以

40、給于局部按壓，局部使用凝血酶制劑。中度出血輸注FFP或冷沉淀1袋/5kg中和rtPA作用，輸魚(yú)精蛋白中和UFH作用。危及生命的出血應(yīng)用Amicar（氨基己酸），治療需要維持Fib>100mg/dl。嚴(yán)重出血可以應(yīng)用rhFⅦ,治療-抗血小板治療,抗血小板藥物阿司匹林、雙嘧達(dá)莫、氯吡格雷、噻氯匹定、膜糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑。阿司匹林1-5mg/kg/日，放置心臟瓣膜病人6-20 mg/kg/日，川崎病的急性期(<

41、;14天)80-100mg/kg/日，繼而3-5 mg/kg/日數(shù)周。該藥很少引起出血，低劑量胃腸道反應(yīng)也少見(jiàn)。瑞氏綜合征：其發(fā)生與阿司匹林有關(guān)，急性發(fā)生于兒童的少見(jiàn)的伴有肝衰的腦病。在兒童發(fā)熱、流感、水痘時(shí)更注意發(fā)生的可能。雙嘧達(dá)莫2~5 mg/kg/日氯吡格雷0.2mg/kg /日在需要時(shí)停用阿司匹林5-7天、潘生丁24h、氯吡格雷7-14天可達(dá)到停藥目的.如治療中發(fā)生出血，可以輸注血小板或人重組凝血因子VII幫助止血。

42、,血制品、凝血因子輸注,,冷沉淀,常規(guī)手工方法：將新鮮冰凍血漿(FFP)放入4 ℃水浴中融化(或在4℃冰箱中放置14-18 h)，融化過(guò)程中搖動(dòng)血漿，約剩60 ml冰渣時(shí)取出，離心15 min，無(wú)菌條件下移除血漿，留下未溶解的白色膠狀物，即為冷沉淀。改良水浴融化虹吸法：依據(jù)， 將新鮮冰凍血漿袋置于４℃的恒溫解凍箱中，將轉(zhuǎn)移空袋懸于水浴箱外低位處，兩袋之間形成一定的高度落差。血漿融化后，隨時(shí)被虹吸至空袋中，當(dāng)融化至剩下20-30ml血漿

43、與沉淀物時(shí)， 閉合導(dǎo)管， 阻斷虹吸，將血漿與沉淀物混合， 制成冷沉淀。制好的冷沉淀立即凍存于-30℃冰箱內(nèi)，25ml±5ml/袋，有效期為1年。冷沉淀主要含有5種成分：FⅧ 、Fib、vwF、纖維粘連蛋白Fn、FXⅢ。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)： 200 毫升全血制備：FⅧ≥40IU/袋， Fib≥75mg/袋400 毫升全血制備：FⅧ≥80IU/袋， Fib≥150mg/袋,冷沉淀,應(yīng)按ABO血型相容原則輸注，如果血型未知，輸注AB

44、 型。輸注前應(yīng)在37℃水浴中10分鐘內(nèi)融化，融化過(guò)程中必須不斷輕輕搖動(dòng)，避免局部溫度過(guò)高。融化后的冷沉淀應(yīng)在4小時(shí)內(nèi)盡快輸用，不可再重新凍存。常用劑量：每10kg 體重輸注1-1.5 U。輸注前15分鐘速度宜控制在15ml/min。因冷沉淀粘度較大，為避免凝集堵塞針頭，輸注時(shí)可加少量生理鹽水稀釋，輸注后生理鹽水沖管。Fib劑量：0.2U/Kg冷沉淀提高血漿Fib 0.5-1.0 g/L。,冷沉淀,適應(yīng)癥先天性或獲得性纖維蛋白

45、原缺乏癥 先天性或獲得性凝血因子Ⅷ缺乏癥 血管性血友?。╲WD）補(bǔ)充Fn：創(chuàng)傷及嚴(yán)重感染時(shí)，F(xiàn)n被大量消耗，術(shù)后輸注可使傷口愈合快且很平整。低血容量性休克并發(fā)DIC糾正嚴(yán)重創(chuàng)傷或大手術(shù)失血過(guò)多的凝血功能障礙前景冷沉淀治療的主要風(fēng)險(xiǎn)是傳播病毒疾病、變態(tài)反應(yīng)。臨床上輸用的冷沉淀為多人份混合品或提純物，加大了傳染性疾病感染、白細(xì)胞系統(tǒng)同種免疫的發(fā)生頻率。在發(fā)達(dá)國(guó)家，冷沉淀正在被逐漸淘汰。在部分國(guó)家，除非無(wú)可選擇或緊急情況

46、下，并不考慮應(yīng)用冷沉淀治療HA、vWD和FXⅢ缺乏等疾病。,血漿,新鮮冰凍血漿fresh frozen plasma，F(xiàn)FP是單采獲得血漿或全血采集后6～8小時(shí)內(nèi)在4℃離心，將血漿分出，并迅速在-30℃以下冰凍成塊，于-20℃條件下保存，冰凍狀態(tài)一直持續(xù)到應(yīng)用之前，有效期為1年 。FFP含有全部的凝血因子及血漿蛋白，血漿蛋白含量為6-8g/%，纖維蛋白原0.2-0.4g%，其他凝血因子0.7-1IU/mlFFP的輸注劑量為(10

47、-20)ml/kg輸注相關(guān)并發(fā)癥輸血相關(guān)性急性肺損傷(TRALI)、過(guò)敏、傳播病毒、細(xì)菌及循環(huán)超負(fù)荷等。,血漿,新鮮冰凍血漿適應(yīng)癥先天性、獲得性凝血因子缺乏快速逆轉(zhuǎn)華法令作用血漿置換急性大出血輸入大量庫(kù)存全血或濃縮紅細(xì)胞后C1-脂酶抑制物缺乏癥FFP的不合理應(yīng)用用于擴(kuò)容用于促進(jìn)傷口愈合提高患者免疫力補(bǔ)充白蛋白以提高患者營(yíng)養(yǎng),血漿,普通冰凍血漿是全血在保存期內(nèi)經(jīng)自然沉降或離心后分出的血漿，立即放入-30℃以下冰

48、箱冰凍成塊，于-20℃條件下保存，冰凍狀態(tài)一直持續(xù)到使用之前，有效期為5年。新鮮冰凍血漿保存期滿1年，可改為普通冰凍血漿。該制品內(nèi)含有全部穩(wěn)定的凝血因子，但缺乏不穩(wěn)定的FⅧ和FV，主要用于FⅧ和FV以外的凝血因子缺乏癥的治療。,血漿,凝血酶原復(fù)合物,凝血酶原復(fù)合物（PCCs）含凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ適應(yīng)癥血友病B；凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ缺乏癥；獲得性依賴維生素K凝血因子缺乏癥（香豆素類抗凝劑誘導(dǎo)的出血、鼠藥中毒、新生兒出血癥）

49、；產(chǎn)生F Ⅷ抑制物的血友病A出血200IU/瓶，每瓶含F(xiàn)Ⅸ200IU，F(xiàn)Ⅱ200IU，F(xiàn)Ⅶ50IU，F(xiàn)Ⅹ200IU。使用劑量隨因子缺乏程度而異。溶解后用帶有濾網(wǎng)裝置的輸血器進(jìn)行靜脈滴注，一般在30～60分鐘左右滴完，嚴(yán)禁靜脈推注。,血小板,手工分離濃縮血小板由200ml或400ml全血制備。血小板含量為≥2.0×1010/袋20-25ml或≥4.0×1010/袋40ml-50ml。機(jī)器單采濃縮血小板用細(xì)

50、胞分離機(jī)單采技術(shù),從單個(gè)供血者循環(huán)液中采集,每袋內(nèi)含血小板≥2.5×1011。150-250ml/袋22±2℃(輕振蕩)24小時(shí)(普通袋)或5天(專用袋) 需做交叉配合試驗(yàn)，要求ABO相合。,血小板,血小板計(jì)數(shù)和臨床出血癥狀結(jié)合決定是否輸注血小板，血小板輸注指征：血小板計(jì)數(shù)＞50×109/L  一般不需輸注血小板10-50×109/L 根據(jù)臨床出血情況決定,

51、可考慮輸注血小板計(jì)數(shù)＜5×109/L  應(yīng)立即輸血小板防止出血如術(shù)中出現(xiàn)不可控滲血，確定血小板功能低下，輸血小板不受上述限制。因輸血小板后的峰值決定其效果，緩慢輸入的效果較差，所以輸血小板時(shí)應(yīng)快速輸注。預(yù)防性輸注不可濫用,防止產(chǎn)生同種免疫導(dǎo)致輸注無(wú)效。,血小板,血小板無(wú)效輸注患者在連續(xù)兩次接受足夠劑量的血小板輸注后，仍處于無(wú)反應(yīng)狀態(tài)，即：臨床出血表現(xiàn)未見(jiàn)改善；血小板計(jì)數(shù)未見(jiàn)明顯增高，有時(shí)反而會(huì)下降

52、。原因非免疫因素：脾腫大伴脾功能亢進(jìn)、感染、發(fā)熱、藥物 (阿司匹林、肝素、兩性霉素)、DIC、血管閉塞性疾病(VOD)、移植物抗宿主病(GVHD)、全身放射(TBI)、血小板自身質(zhì)量免疫因素：抗HLA-I類抗體、 ABO血型不合、抗-HPA抗體治療過(guò)濾除去白細(xì)胞；選擇HLA相合者；進(jìn)行血小板交義配型；采用輻照血小板、IVIG、使用纖溶抑制劑、使用重組FⅦa。,血小板,血小板輸注有效率判斷,,,血小板輸注: 指征和原則CHEO

53、, Ottawa,注射用重組人凝血因子VIIa,重組人凝血因子Ⅶa (諾其，Novo Seven®)重組人凝血因子Ⅶa是通過(guò)基因工程技術(shù)，利用幼倉(cāng)鼠腎細(xì)胞（BHK細(xì)胞）生產(chǎn)的規(guī)格：60KIU/瓶（1.2mg）由于連續(xù)滴注可能療效不佳，因此建議采用推注給藥途徑Half-life is 2-3h in adults and 1.3-3h in children.適應(yīng)癥·凝血因子Ⅷ或Ⅸ的抑制物5BU的先天性血友

54、病患者；·預(yù)計(jì)對(duì)注射凝血因子Ⅷ或凝血因子Ⅸ，具有高記憶應(yīng)答的先天性血友病患者；·獲得性血友病患者；·先天性FⅦ缺乏癥患者；·具有GPⅡb-Ⅲa和/或HLA抗體和既往或現(xiàn)在對(duì)血小板輸注無(wú)效或不佳的血小板無(wú)力癥患者。巨大血小板綜合征(BSS),79,,,,FVIIa,FIXa,FVIIa,FIXa,FVIIIa,FXa,FX,FII (Prothrombin),FIIa (Thrombin)

55、,FVa,ACTIVATED PLATELET,FIX,FIXa activated by FVIIa combines with FVIIIa to activate FX much more efficiently than does FVIIa.,Hoffman DM et al. Blood Coagulation and Fibrinolysis. 1998;9(Supp 1):S61-65.,,rFⅦa止血機(jī)理,注射用重組人

56、凝血因子VIIa,For bleeding episodes: Initial dose: 90 µg /kgSubsequent dose: (until hemostasis is achieved)Bolus dose:90 µg /kg,IV, Q2.5-3hContinuous infusion: 20 - 30 µg/kg/h.Post-Hemostatic Dosing: For

57、severe bleeds, dosing should continue at 3-6 hour intervals after hemostasis is achieved.For surgical interventions: Before the surgery: an initial dose of 90μg/kg,IV, During the surgery: repeated at 2-hour intervals

58、. Post-surgery: For minor surgery: at 2h intervals for the first 48 hours, followed by 2-6h intervals until healing has occurred. For major surgery: at 2 h intervals for 5 days, followed by 4 hour intervals until heal

59、ing has occurred.,注射用重組人凝血因子VIIa,Advantage: it is recombinant, thus is virally safe; it acts locally where hemostasis is needed; it has very few side effects; it can be safely used in patients who have severe allergi

60、c reactions to factor IX–containing products;it does not stimulate an anamnestic response;it has proved to be effective in maintaining hemostasis.Disadvantage: The risk of thrombotic complications, including DIC, th

61、romboembolism, and myocardial infarction. More costlyIt is administered at 2-3 hour intervals.,病例分析,病例1,男，10歲主因“右下腹痛2天，闌尾切除術(shù)后面色蒼白、意識(shí)不清2小時(shí)” 入院。 患兒于入院前2天劇烈活動(dòng)后出現(xiàn)右下腹痛，彎腰可以稍緩解，腰伸直疼痛加劇，無(wú)惡心、嘔吐、腹瀉、發(fā)熱，次日到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，行血常規(guī)后診斷“化膿性闌尾炎”

62、，行闌尾切除手術(shù)，術(shù)中見(jiàn)闌尾輕度腫脹，尚未化膿及穿孔，予以切除、局部止血、縫合后安返病房?；氐讲》亢蠡純褐饾u出現(xiàn)面色轉(zhuǎn)白、心率增快、血壓下降、意識(shí)不清，即行床邊腹B超示腹腔內(nèi)出血。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院立即予輸血、生理鹽水輸注、血管活性藥治療后轉(zhuǎn)我院。凝血項(xiàng)：PT 12s，APTT 76s，纖維蛋白原 5g/L。血常規(guī)：白細(xì)胞14.0×109/L，中性80%，血色素 76g/L，血小板 600×109/L，CRP<8mg/

63、L。腹部B超：腹腔內(nèi)積血，右側(cè)髂腰肌血腫。,病例1,初步診斷:APTT延長(zhǎng)原因待查、髂腰肌出血、失血性休克,追問(wèn)病史患兒既往容易磕碰后淤青，曾有換牙時(shí)滲血時(shí)間長(zhǎng)?；純壕司俗杂钻P(guān)節(jié)變形，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診為“類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”。進(jìn)一步檢查FⅧ5.5%、FⅨ78%、FⅪ 89%、FⅫ67%、vWF: Ag:76%診斷血友病A進(jìn)一步治療凝血因子替代治療,病例2,男，3歲 主因“間斷鼻衄25天”入院。患兒院外鼻衄，伴右膝關(guān)節(jié)、右小腿磕

64、碰后淤青腫痛、活動(dòng)障礙。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予輸注紅細(xì)胞、血漿，患兒鼻衄、關(guān)節(jié)及小腿淤青腫痛好轉(zhuǎn)。后患兒仍間斷鼻衄，伴左小腿腫痛?；純杭韧w健，否認(rèn)出血性疾病家族史，否認(rèn)藥物、毒物接觸史。查體：面色蒼白，左鼻腔可見(jiàn)少量持續(xù)滲血，右鼻腔可見(jiàn)血痂，右下肢可見(jiàn)散在瘀斑，左小腿腫脹、觸痛。余查體陰性入院后查血常規(guī)：白細(xì)胞12.4×109/L，血紅蛋白75g/L，血小板263×109/L；凝血象：PT>120秒，APTT&g

65、t;180秒，F(xiàn)IB2.5g/L,D-二聚體0.41，AT-III 98%；生化正常。初步診斷PT、APTT延長(zhǎng)原因待查,病例2,進(jìn)一步檢查血漿凝血因子測(cè)定：FⅡ 8%、FⅩ 4%、FⅧ 155%、FⅨ 2%、FⅪ 131%、 FⅦ 5%、 FⅫ 110%；毒物篩查：血液及尿液標(biāo)本中可查出“溴敵隆”，血液中濃度為165ng/ml，尿液中濃度為69ng/ml。診斷“溴鼠靈中毒”治療給予PCC、FFP、維生素K1靜點(diǎn)入院次

66、日，患兒鼻衄停止，復(fù)查凝血PT、APTT恢復(fù)正常。繼續(xù)每日補(bǔ)充維生素K1，患兒左小腿軟組織出血吸收。出院后繼續(xù)口服維生素K1，定期監(jiān)測(cè)凝血像，逐漸減停維生素K1 。關(guān)于“溴敵隆”屬香豆素類第二代廣譜高毒抗凝血?dú)⑹髣?，其結(jié)構(gòu)中的羥基香豆素與維生素K相似,干擾維生素K作用，導(dǎo)致凝血障礙。其體內(nèi)代謝產(chǎn)物亞芐基丙酮可以損傷毛細(xì)血管壁，使其通透性增強(qiáng)，血液更易滲出。,病例3,女，3歲7月患兒主因“扁桃體外傷后出血12天”入院。患兒于12天前

67、吃糖葫蘆后咽部出血不止，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷右側(cè)扁桃體出血，于全麻下行局部電凝壓迫止血、后鼻孔填塞術(shù)。術(shù)后拔除鼻咽部填塞物，咽后壁反復(fù)出血不止，故就診于我院。患兒生后反復(fù)皮膚出血點(diǎn)，間斷鼻衄。查體：精神弱，面色欠紅潤(rùn)，全身皮膚可見(jiàn)陳舊性瘀斑。咽后壁可見(jiàn)填塞物，無(wú)活動(dòng)性出血，扁桃體處可見(jiàn)陳舊血痂附著。心、肺、腹查體未見(jiàn)陽(yáng)性體征。入院后多次查血小板數(shù)值均在正常范圍，凝血像大致正常， FⅡ/FX /FⅦ/FⅧ/FⅨ均正常范圍。初步診斷出血原

68、因待查,病例3,進(jìn)一步檢查血小板聚集試驗(yàn)：花生四烯酸誘導(dǎo)聚集率10.7%，腎上腺素誘導(dǎo)聚集率2.4%，膠原誘導(dǎo)聚集率 2.7%，ADP誘導(dǎo)聚集率1.9%，均減低。診斷 “血小板無(wú)力癥”治療拔除鼻腔填塞物：因外院反復(fù)鼻腔填塞已10余天，考慮局部粘膜糜爛，但長(zhǎng)期填塞加重糜爛，甚至組織壞死。耳鼻喉科醫(yī)師于全麻加插管下行鼻內(nèi)窺鏡下鼻腔、鼻咽部填塞物撤出術(shù)及鼻咽、咽部探查術(shù)，手術(shù)過(guò)程順利。術(shù)前：預(yù)防性輸注機(jī)采血小板1單位，rFⅦ靜推

69、術(shù)后：患兒麻醉蘇醒后較煩躁，繼而再次出現(xiàn)咽后壁持續(xù)滲血。在ICU給予患兒持續(xù)藥眠鎮(zhèn)靜，并間斷輸注血小板、rFⅦ、紅細(xì)胞，患兒咽后壁創(chuàng)面逐漸結(jié)痂、愈合，未再出血。,病例4,男，9歲主因“皮疹10天，發(fā)熱9天，血尿、面色蒼黃7天”入院。入院前10天，患兒皮膚出現(xiàn)網(wǎng)格狀、花紋狀紅色皮疹，無(wú)不適。入院前9天，皮疹增多，并出現(xiàn)發(fā)熱，39.0℃，伴有嘔吐，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查Hb 85g/l，予頭孢克肟、退熱藥口服。入院前7天，患兒出現(xiàn)淺醬油色尿，面

70、色蒼黃，就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查白細(xì)胞 13.43×109/L，血色素 50g/L，血小板 199×109/L，直接抗人球蛋白試驗(yàn)示4+，診斷溶血性貧血，予輸注免疫球蛋白、強(qiáng)的松口服免疫調(diào)節(jié)，懸浮紅細(xì)胞糾正貧血以及抗感染治療。 查患兒EB-DNA：2.05×104拷貝/ml，肺炎支原體抗體1：320，予阿奇霉素、更昔洛韋靜點(diǎn)治療。經(jīng)上述治療，患兒皮疹有所好轉(zhuǎn)，但尿色變?yōu)轷r紅色及暗紅色，入院前1天，患兒輸注紅細(xì)胞過(guò)程