作用于血液及造血器官藥物

1、作用于血液及造血器官的藥物,,,第二十八章,第一節(jié) 抗凝血藥 第二節(jié) 抗血小板藥 第三節(jié) 纖維蛋白溶解藥 第四節(jié) 促凝血藥 第五節(jié) 抗貧血藥,,第一節(jié) 抗凝血藥,抗凝血藥(anticoagulants)是一類干擾凝血因子，阻止血液凝固的藥物，主要用于血栓栓塞性疾病的預防與治療。,Ⅰ 纖維蛋白原Ⅱ 凝血酶原 Ⅲ 組織凝血激素 Ⅳ Ca2+Ⅴ 前加速

2、素Ⅶ 前轉(zhuǎn)變素 Ⅷ 抗血友病因子Ⅸ 血漿凝血激酶 Ⅹ Stuart-Prower因子Ⅺ 血漿凝血激酶前質(zhì) Ⅻ 接觸因子ⅩⅢ 纖維蛋白穩(wěn)定因子,凝血因子（blood clotting factors）,前激肽釋放酶、高分子激肽原血小板的磷脂,蛋白質(zhì)有限水解“瀑布”樣的反應鏈,凝血過程,,Χ Χ a凝血酶原

3、 凝血酶纖維蛋白原 纖維蛋白,凝血過程：三階段,,,,D—葡糖醛酸和N-乙酰D葡糖胺殘基交替排列直鏈粘多糖分子量為5—30 kDa，平均12 kDa藥用肝素由豬小腸粘膜和牛肺提取,肝素(heparin),[化學結(jié)構(gòu)與來源],基本結(jié)構(gòu),1.肝素在體內(nèi)、體外均有強大抗凝作用。 抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ,AT Ⅲ）,【藥理作用】,AT Ⅲ是凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、 Ⅹα等含

4、絲氨酸的蛋白酶的抑制劑與凝血酶通過精氨酸-絲氨酸肽鍵相結(jié)合，形成AT Ⅲ凝血酶復合物而使酶滅活肝素可加速這一反應達千倍以上,肝素與AT Ⅲ所含的賴氨酸結(jié)合后引起AT Ⅲ構(gòu)象改變，使AT Ⅲ所含的精氨酸殘基更易與凝血酶的絲氨酸殘基結(jié)合。一旦肝素-AT Ⅲ凝血酶復合物形成，肝素就從復合物上解離，再次與另一分子AT Ⅲ結(jié)合而被反復利用。AT Ⅲ-凝血酶復合物則被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所消除。抑制凝血酶活性的作用與肝素分子長度有關(guān)。分子越

5、長則酶抑制作用越大。,2. 降脂作用,使血管內(nèi)皮釋放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL停藥后 “反跳”,肝素是帶大量陰電荷的大分子，口服不被吸收。常靜脈給藥，60%集中于血管內(nèi)皮，大部分經(jīng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)破壞，極少以原形從尿排出。肝素抗凝活性t1/2與給藥劑量有關(guān)，靜脈注射100，400，800U/kg，抗凝活性t1/2分別為1，2.5和5小時。肺栓塞、肝硬化患者t1/2延長。,【體內(nèi)過程】,1．血栓栓塞性疾病，防止血栓形成與擴大，如深

6、靜脈血栓、肺栓塞、腦栓塞以及急性心肌梗塞。  2．彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC），應早期應用，防止因纖維蛋白原及其他凝血因子耗竭而發(fā)生繼發(fā)性出血。  3．心血管手術(shù)、心導管、血液透析等抗凝。,【臨床應用】,1. 自發(fā)性出血 注射魚精蛋白（protamine） 2. 血小板缺乏 3. 早產(chǎn)及胎兒死亡  3. 骨質(zhì)疏松,【不良反應】,低分子量肝素(l

7、ow-molecuIar-weight heparins，LMWHs),,依諾肝素（enoxaparin）,替 地肝素(tedelparin),糖單位小于18，其抗凝作用不以監(jiān)測aPTT決定，而應測定抗Xa活性。與血漿蛋白、基質(zhì)蛋白、PF4的親和力低，有更好的量效關(guān)系tl／2比肝素長2-4倍。,與肝素比較,較少與PF4結(jié)合，較少誘導血小板減少促組織型纖溶酶原激活物(t-PA)釋放骨Ca2+丟失輕,水蛭唾液中的抗凝成分

8、強效、特異的凝血酶抑制劑。1:1分子直接與凝血酶結(jié)合，抑制凝血酶活性基因重組水蛭素(r—hirudin)作用與天然水蛭素相同.,水 蛭 素 (hirudin),口服抗凝藥 基本結(jié)構(gòu)：4-羥基香豆素,香豆素類,雙香豆素（dicoumarol） 華法林（warfarin,芐丙酮香豆素） 醋硝香豆素（acenocoumarol,新抗凝）,維生素K拮抗劑 抑制維生素K由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化，

9、從而阻止維生素K的反復利用 影響含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用，使這些因子停留于無凝血活性的前體階段,【藥理作用】,對已形成的凝血因子無抑制作用 抗凝作用出現(xiàn)時間較慢 需8～12小時后發(fā)揮作用 1～3天達到高峰 停藥后抗凝作用尚可維持數(shù)天,特點：,口服吸收完全 與血漿蛋白結(jié)合率為90%～99%

10、 t1/2為10～60小時 主要在肝及腎中代謝,【體內(nèi)過程】,與肝素同，可防止血栓形成與發(fā)展,【臨床應用】,①食物中維生素K缺乏或應用廣譜抗生素可使本類藥物作用加強。②阿司匹林等血小板抑制劑可與本類藥物發(fā)生協(xié)同作用。③水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置換血漿蛋白，水楊酸鹽、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝藥酶均使本類藥物作用加強。④巴比妥類、苯妥英鈉誘導肝藥酶，避孕藥因增加凝血作用可使本類藥物作

11、用減弱。,【藥物相互作用】,阿司匹林(Aspirin)乙酰水楊酸(acetylsalicylic acid),第二節(jié) 抗血小板藥,與環(huán)氧酶活性部分絲氨酸殘基發(fā)生不可逆的乙?；磻姑甘Щ钜种苹ㄉ南┧岽x，減少對血小板有強大促聚集作用的血栓素A2(TxA2)的產(chǎn)生，使血小扳功能抑制。,抑制血管內(nèi)皮產(chǎn)生前列環(huán)素(PGI2)，后者對血小板有抑制作用。對血小板中環(huán)氧酶的抑制是不可逆的，只有當新的血小板進入血液循環(huán)才能恢復,強效血

12、小板抑制劑；能抑制二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(AA)、膠原、凝血酶和血小板活化因子等所引起的血小板聚集。干擾血小板膜糖蛋白GP ?b／Ш a受體與纖維蛋白原結(jié)合，從而抑制血小板激活。,噻氯匹定(ticlpidine),對血小板有抑制作用。抑制磷酸二脂酶。抑制腺苷攝取，進而激活血小板腺苷環(huán)化酶使cAMP濃度增高。,雙嘧達莫(dipyridamole),潘生丁(persantin),激活腺苷環(huán)化酶使cAMP濃度增高。既能抑制多

13、種誘導劑引起的血小板聚集與分泌，又能擴張血管，有抗血栓形成作用。,前列環(huán)素(prostacyclin，PGl2),第三節(jié) 纖維蛋白溶解藥 (fibrinolytic drugs),使纖溶酶原從Arg560-Val561之間斷裂成纖溶酶而促進纖溶，溶解血栓，也稱溶栓藥(thrombo1ytic drugs)治療急性血栓栓塞性疾病對形成已久并已機化的血栓難已發(fā)揮作用,目前應用的纖溶藥主要缺點是對纖維蛋白的

14、作用無特異性，溶解血栓同時可誘發(fā)嚴重出血。組織型纖溶酶原激活物(t-PA)、尿激酶型纖溶酶原激活物(cu-PA)有一定程度的特異性，但人體應用仍有出血并發(fā)癥，半衰期又短。為加強特異性以減少出血并發(fā)癥，并延長半衰期，采用生物工程學方法研制開發(fā)高效而特異的新纖溶藥的工作正在進行。,C組β溶血性鏈球菌產(chǎn)生分子量為47kDa的蛋白質(zhì)能與纖溶酶原結(jié)合，形成SK-纖溶酶原復合物，促使纖溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶，溶解纖維蛋白。 因人體內(nèi)常有鏈球

15、菌抗體，尤其是近期有鏈球菌感染者含量更多，可中和鏈激酶，故首次劑量宜大以中和抗體。,鏈激酶(streptokinase，SK),靜脈或冠脈內(nèi)注射可使急性心肌梗死面積減少，梗死血管重建血流。對深靜脈血栓、肺栓塞，眼底血管栓塞均有療效。須早期用藥．血栓形成不超過6h療效最佳。,由人腎細胞合成，無抗原性。 肝、腎滅活。 臨床應用同SK，用于腦栓塞療效明顯。 因價格昂貴，僅用于SK過敏或耐藥者。 不良反應為

16、出血及發(fā)熱，較SK少。 禁忌證同SK。,尿激酶(urokinase，UK),含527個氨基酸殘基的絲氨酸蛋白內(nèi)源性t-PA由血管內(nèi)皮產(chǎn)生對血栓部位有一定的選擇性,組織型纖溶酶原激活物(t-PA),對循環(huán)血液中纖溶酶原作用弱．對與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原作用則強數(shù)百倍,第四節(jié) 促凝血藥,維生素K（vitamin K）,基本結(jié)構(gòu)為甲萘醌。K1：存在于植物中K2：由腸道細菌合成或得自腐敗魚粉K3：人工合成、亞硫酸氫鈉甲萘醌

17、K4：人工合成、乙酰甲萘醌,脂溶性,,,水溶性,,,維生素K作為羧化酶的輔酶參與凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。這些因子上的谷氨酸殘基必須在肝微粒體酶系統(tǒng)羧化酶的作用下形成9～12個γ-羧谷氨酸，才能使這些因子具有與Ca2+結(jié)合的能力，并連接磷脂表面和調(diào)節(jié)蛋白，從而使這些因子具有凝血活性。,【藥理作用】,在羧化反應中，氨醌型維生素K被轉(zhuǎn)為環(huán)氧型維生素K，后者在NADH作用下還原為氫醌型，繼續(xù)參與羧化反應。維生素K缺乏或環(huán)氧化物還

18、原反應受阻（被香豆素類），因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成停留于前體狀態(tài)，凝血酶原時間延長，引起出血。,維生素K缺乏引起的出血：梗阻性黃疸、膽瘺，慢性腹瀉所致出血，新生兒出血，香豆素類、水楊酸鈉等所致出血。長期應用廣譜抗生素應作適當補充，以免維生素K缺乏。,【臨床應用】,潮紅、呼吸困難、胸痛、虛脫新生兒、早產(chǎn)兒溶血及高鐵血紅蛋白癥 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏病人也可誘發(fā)溶血。,【不良反應】,第五節(jié) 抗貧血藥,缺鐵性貧血：

19、 鐵劑治療巨幼紅細胞性貧血：葉酸和維生素B12治療再生障礙性貧血： 治療比較困難。,鐵是構(gòu)成血紅蛋白、肌紅蛋白、血紅素酶、金屬黃素蛋白酶等不能缺少的成分。鐵缺乏，會引起小細胞低色素性貧血，即缺鐵性貧血，嚴重時也會影響兒童行為和學習能力。,硫酸亞鐵(ferrous sulfate)、構(gòu)椽酸鐵銨(ferric ammonium citrate)和右旋糖苷鐵(iron dextran)等。,口服鐵劑以亞鐵形式在十二指腸和

20、空腸上段吸收。 食物中血紅蛋白、肌紅蛋白中的鐵，以血紅素分子形式最易吸收，也不受飲食成分影響。 非血紅素鐵和無機鐵必須還原為Fe2+才能吸收，吸收很差，受飲食成分干擾。,體內(nèi)過程,胃酸、維生素C、食物中果糖、半胱氨酸等有助于鐵的還原，可促進吸收。 胃酸缺乏以及食物中高磷、高鈣、鞣酸等物質(zhì)使鐵沉淀，妨礙吸收。 四環(huán)素等與鐵絡合，也不利鐵吸收。,治療缺鐵性貧血，療效甚佳。 硫酸亞鐵吸

21、收良好，價格也低，最常用。 構(gòu)椽酸鐵銨為三價鐵，吸收差，但可制成糖漿供小兒應用。 右旋糖酐鐵供注射應用，僅限于少數(shù)嚴重貧血而又不能口服者應用。,臨床應用,胃腸道有刺激性，可引起惡心、腹痛、腹瀉便秘，因鐵與腸腔中硫化氫結(jié)合，減少了硫化氫對腸壁的刺激作用 小兒誤服1g以上鐵劑可引起急性中毒，表現(xiàn)為壞死性胃腸炎癥狀，可有嘔吐、腹痛、血性腹瀉，甚至休克、呼吸困難、死亡。急救措施以磷酸鹽或碳酸鹽溶液洗胃，并

22、以特殊解毒劑去鐵胺,[不良反應],由蝶啶核、對氨苯甲酸及谷氨酸三部分組成。廣泛存在于動、植物性食品中。,葉酸(folic acid),食物中葉酸和葉酸制劑進人體內(nèi)被還原和甲基化為具有活性的5—甲基四氫葉酸(5-CH3H4PteGlu)。進入細胞后5-CH3H4PteGlu作為甲基供給體使維生素B12轉(zhuǎn)成甲基B12，而自身變?yōu)镠4PteGlu，后者能與多種一碳單位結(jié)合成四氫葉酸類輔酶，傳遞一碳單位，參與體內(nèi)多種生化代謝,藥理作用,用于各種

23、原因所致巨幼紅細胞性貧血。與維生素B12合用效果更好。 對葉酸對抗劑甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等所致巨幼紅細胞性貧血，由于二氫葉酸還原酶被抑制，應用葉酸無效，需用甲酰四氫葉酸鈣(calcium leucovorin)治療。 對維生素B12缺乏所致“惡性貧血”，大劑量葉酸治療可糾正血象，但不能改善神經(jīng)癥狀。,[臨床應用],為含鉆復合物，廣泛存在于動物內(nèi)臟、牛奶、蛋黃中。,維生素B12(vitamin B12),[藥理作