ra的診斷和治療醫(yī)院講課北醫(yī)三院八年制臨床醫(yī)學(xué)

1、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷和治療,北京大學(xué)第三醫(yī)院風(fēng)濕免疫科劉湘源,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎概述,慢性破壞性關(guān)節(jié)病變?yōu)樘卣髯陨砻庖卟』疾÷?.33~1.0%,我國(guó)500萬(wàn)患者3年致殘率為75%,,內(nèi) 容,診斷現(xiàn)狀及進(jìn)展: 從分類診斷標(biāo)準(zhǔn)談起治療現(xiàn)狀及進(jìn)展,,RA分類標(biāo)準(zhǔn)的演變,,,1956,1961,1966,1987,ARA標(biāo)準(zhǔn),羅馬標(biāo)準(zhǔn),紐約標(biāo)準(zhǔn),ACR標(biāo)準(zhǔn),建立于共識(shí)基礎(chǔ)上,,Bull Rheum Dis 1958;9:175-6. Vo

2、l. I. Philadelphia: FA Davis; 1963. Arthritis Rheum 1988;31:315-24.,病例對(duì)照基礎(chǔ)上,1987年ACR的RA分類標(biāo)準(zhǔn),晨僵≥1h(持續(xù)≥6w)≥3個(gè)關(guān)節(jié)腫(持續(xù)≥6w)腕、掌指或近端指間關(guān)節(jié)腫(持續(xù)≥6w)對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫(持續(xù)≥6w)皮下結(jié)節(jié)手X線平片改變RF(滴度>1:32),具備≥4條可確診為RA,,Arnett et al. Arthritis R

3、heum,1988;31:315-24,,鑒別診斷,最需要鑒別的疾病,系統(tǒng)性紅斑狼瘡銀屑病關(guān)節(jié)炎,,原發(fā)性淀粉樣關(guān)節(jié)病結(jié)節(jié)病多中心網(wǎng)狀組織細(xì)胞增生癥,常見病,少見病,,銀屑病關(guān)節(jié)炎的重要鑒別點(diǎn),關(guān)節(jié)受累以非對(duì)稱多見,遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)受累銀屑病皮疹或家族史,指甲改變手足骨溶解,“套疊”及短縮畸形,,系統(tǒng)性紅斑狼瘡的重要鑒別點(diǎn),關(guān)節(jié)癥狀較短暫,多不留關(guān)節(jié)畸形特征性皮疹多系統(tǒng)受累突出特異性自身抗體陽(yáng)性 (Sm,ds-DNA,核

4、小體, 核糖體P),,,原發(fā)淀粉樣變關(guān)節(jié)病的重要鑒別點(diǎn),舌大多臟器受累滑液非炎性剛果紅染色:蘋果綠雙折光,,結(jié)節(jié)病的重要鑒別點(diǎn),雙肺門淋巴結(jié) “馬鈴薯”樣腫大血ACE(血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶)增高手和足骨溶骨病變病理:非干酪性肉 芽腫,,多中心網(wǎng)狀組織細(xì)胞增生癥的重要鑒別點(diǎn),特征性皮疹:頭面、手背、指關(guān)節(jié)伸面和兩側(cè)的半球形丘疹小結(jié)節(jié),甲皺襞處“珊瑚珠樣”遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)受累最多,RF陰性病理:真皮內(nèi)大量單核或多核巨細(xì)胞

5、浸潤(rùn),胞漿呈顆粒毛玻璃狀,,1987年ACR的RA分類標(biāo)準(zhǔn),晨僵≥1h(持續(xù)≥6w)≥3個(gè)關(guān)節(jié)腫(持續(xù)≥6w)腕、掌指或近端指間關(guān)節(jié)腫(持續(xù)≥6w)對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫(持續(xù)≥6w)皮下結(jié)節(jié)手X線平片改變RF(滴度>1:32),具備≥4條可確診為RA,,Arnett et al., Arthritis & Rheumatism 1988;31:315-24,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的皮下結(jié)節(jié)特點(diǎn),發(fā)生率5%～15%(國(guó)內(nèi)),30%

6、～40%(國(guó)外)多發(fā)于尺骨鷹嘴下方、膝及跟腱附近等易受摩擦骨突部位硬性結(jié)節(jié),多緊貼骨 面,不易活動(dòng),一般不 痛或觸痛,,,,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的皮下結(jié)節(jié)病理,中心:纖維蛋白樣壞死中心外周:柵欄樣排列的上皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞最外層:為淋巴和漿細(xì)胞及纖維肉芽組織,,有皮下結(jié)節(jié)的風(fēng)濕熱重要鑒別點(diǎn),關(guān)節(jié)炎特點(diǎn):大關(guān)節(jié),游走性,紅腫熱痛皮下結(jié)節(jié)特點(diǎn)關(guān)節(jié)伸側(cè)腱鞘附著處多見,易活動(dòng)常與心臟炎并存2~4周自然消失,可反復(fù)病理(

7、Aschoff小體):中心纖維蛋白樣壞死,周圍有較多Aschoff細(xì)胞(風(fēng)濕細(xì)胞),外周有淋巴和漿細(xì)胞浸潤(rùn),,Aschoff小體和風(fēng)濕細(xì)胞,胞漿豐富,嗜堿,核大,呈圓形或卵圓形空泡狀, 核中央呈毛蟲,橫切面呈鳥嘴狀(HE×400),,中心纖維蛋白樣壞死,周圍有較多Aschoff細(xì)胞(風(fēng)濕細(xì)胞),外周有淋巴和漿細(xì)胞浸潤(rùn),風(fēng)濕細(xì)胞,心肌中的Aschoff小體,有皮下結(jié)節(jié)的痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎重要鑒別點(diǎn),結(jié)節(jié)特點(diǎn):質(zhì)軟,易活動(dòng),易破潰,流出石

8、灰樣物關(guān)節(jié)炎發(fā)作性、夜間發(fā)作、拒按累及MTPJ1多血尿酸增高,,1987年ACR的RA分類標(biāo)準(zhǔn),晨僵≥1h(持續(xù)≥6w)≥3個(gè)關(guān)節(jié)腫(持續(xù)≥6w)腕、掌指或近端指間關(guān)節(jié)腫(持續(xù)≥6w)對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫(持續(xù)≥6w)皮下結(jié)節(jié)手X線平片改變RF(滴度>1:32),具備≥4條可確診為RA,,Arnett et al., Arthritis & Rheumatism 1988;31:315-24,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的X線片

9、特點(diǎn),分界不清的骨囊腫,彌漫性骨質(zhì)疏松骨侵蝕(早期為邊緣性骨侵蝕,即直接與滑膜接觸且無(wú)軟骨覆蓋的“裸區(qū)”)關(guān)節(jié)間隙變窄甚至消失,關(guān)節(jié)融合及脫位,,有類似骨破壞的痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎重要鑒別點(diǎn),骨質(zhì)呈穿鑿樣破壞,邊緣增生鈣化無(wú)骨疏松,,有類似骨破壞的銀屑病關(guān)節(jié)炎重要鑒別點(diǎn),手足骨嚴(yán)重骨溶解,指節(jié)“套疊”及短縮畸形,,有類似骨破壞的結(jié)節(jié)病重要鑒別點(diǎn),溶骨性病變,表現(xiàn)為指(趾)骨或跖骨頭微小缺損或多發(fā)性小囊性骨質(zhì)缺損(骨囊腫),,有類似骨破

10、壞的色素絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎重要鑒別點(diǎn),邊緣性鋸齒樣骨質(zhì)破壞,有大小不等的囊狀骨質(zhì)缺損,,1987年ACR的RA分類標(biāo)準(zhǔn),晨僵≥1h(持續(xù)≥6w)≥3個(gè)關(guān)節(jié)腫(持續(xù)≥6w)腕、掌指或近端指間關(guān)節(jié)腫(持續(xù)≥6w)對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫(持續(xù)≥6w)皮下結(jié)節(jié)手X線平片改變RF(滴度>1:32),具備≥4條可確診為RA,,Arnett et al., Arthritis & Rheumatism 1988;31:315-24,風(fēng)濕

11、病 慢性細(xì)菌感染 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎 干燥綜合征 麻風(fēng) 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 結(jié)核 硬皮病 梅毒 多肌炎 Lyme病

12、 皮肌炎,,RF陽(yáng)性的疾病很多,,1987年ACR的RA分類標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì),優(yōu)勢(shì):診斷特異性比較高(89.3%)劣勢(shì)敏感度較低(77%)不利于早期診斷預(yù)測(cè)患者結(jié)局的性能差,,1987年ACR的RA分類標(biāo)準(zhǔn)的劣勢(shì) --不利于早期診斷,病例對(duì)照研究得出的結(jié)論:262例RA(平均病程7.7年)與262例對(duì)照組未納入早期診斷血清學(xué)指標(biāo),,,OA 32%,其他 40%,SLE 20%,PsA 4%,

13、,262例對(duì)照組組成,1987年ACR的RA分類標(biāo)準(zhǔn)的劣勢(shì) --不利于早期診斷,1999年Emery:關(guān)節(jié)炎<3個(gè)月者僅51%滿足該標(biāo)準(zhǔn),很多研究顯示:1987ACR分類標(biāo)準(zhǔn)對(duì)早期RA診斷敏感性低,1987年ACR的RA分類標(biāo)準(zhǔn)的劣勢(shì) --不利于預(yù)測(cè)結(jié)局,病程<1年的關(guān)節(jié)炎患者,無(wú)法預(yù)測(cè)將來是否發(fā)展為RA 預(yù)測(cè)骨侵 蝕的特 異性差,,病情持續(xù)性高HAQ骨侵

14、蝕,敏 感 性,特異性,908070605040302010 0,,,,,,,,,,,,J Rheum, 1998,25:2324-30,HAQ=健康評(píng)估問卷得分,2009 ACR/EULAR RA分類標(biāo)準(zhǔn)更新主要目的,識(shí)別慢性或侵蝕性的早期炎性關(guān)節(jié)病,早期治療,預(yù)防骨破壞和緩解病情,X,,,2009 ACR/EULAR RA分類標(biāo)準(zhǔn),http://www.medconnect.com.au/tabid/84/s4/

15、Psychiatry/ct1/c333948/New-Rheumatoid-Arthritis-Criteria-Released-by-ACR-EULAR-Panel/Default.aspx,,,,2009年ACR和EULAR聯(lián)合行3年研究項(xiàng)目近20年來第1次對(duì)RA分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行更新,2009 ACR/EULAR RA分類流程圖,,關(guān)節(jié)腫脹≥1個(gè),類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,應(yīng)用RA分類標(biāo)準(zhǔn),目前不能分類為RA,常規(guī)X線檢查有典型RA侵蝕,可用其

16、他病解釋,目前不能分類為RA,,,,,,,否,是,否,否,是,是,診斷RA的必要條件:關(guān)節(jié)炎癥+排除其他疾病,2009 ACR/EULAR RA分類標(biāo)準(zhǔn),,,,,綜合評(píng)分6分或以上者為確診RA,取符合條件的最高分,如5個(gè)小關(guān)節(jié)和4個(gè)大關(guān)節(jié)受累,“受累關(guān)節(jié)”取5個(gè)小關(guān)節(jié)(3分),2009 ACR/EULAR RA分類標(biāo)準(zhǔn)的注釋和補(bǔ)充,受累關(guān)節(jié)數(shù)(壓痛和腫脹):不包括DIPJ、第1腕掌關(guān)節(jié)和MTPJ1 (OA常見受累)關(guān)節(jié)大小定義滴

17、度高低定義,,小關(guān)節(jié):MCPJ,PIPJ,MTPJ2-5,第1指間和腕,中大關(guān)節(jié): 肩,肘,髖,膝和踝,低滴度:RF/抗CCP至少1項(xiàng)≤正常3倍,高滴度:>正常3倍,,,與1987年ACR標(biāo)準(zhǔn)不同之處刪除“晨僵”: 對(duì)RA與其他類型關(guān)節(jié)炎的鑒別診斷無(wú)意義刪除“對(duì)稱性”: 對(duì)稱性不比單側(cè)受累對(duì)RA診斷更有價(jià)值刪除“皮下結(jié)節(jié)”,2009 ACR/EULAR RA分類標(biāo)準(zhǔn)解讀,,與1987年ACR標(biāo)準(zhǔn)不同之處強(qiáng)調(diào):排除其他疾病

18、強(qiáng)調(diào): “關(guān)節(jié)受累大小和個(gè)數(shù)”及“血清學(xué)RF和CCP”增加: 炎癥指標(biāo)(得分僅1分)關(guān)節(jié)炎持續(xù)時(shí)間不一定必超過6周(得分僅1分),2009 ACR/EULAR RA分類標(biāo)準(zhǔn)解讀,,應(yīng)用2009 ACR/EULAR RA分類標(biāo)準(zhǔn)的強(qiáng)調(diào)點(diǎn),分類標(biāo)準(zhǔn)與分類流程圖一定要相結(jié)合,舉例以雙手小關(guān)節(jié)(>10個(gè))腫痛起病的早期狼瘡,RF增高,ESR增快,得分9分,,與分類流程圖結(jié)合后,,關(guān)節(jié)腫脹≥1個(gè),類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,應(yīng)用RA分類標(biāo)準(zhǔn),目前

19、不能分類為RA,常規(guī)X線檢查有典型RA侵蝕,可用其他病解釋,目前不能分類為RA,,,,,,,否,是,否,否,是,是,2009 ACR/EULAR RA分類標(biāo)準(zhǔn)解讀,有利于早期診斷缺陷未提及MRI得分計(jì)算難以記憶是否真正滿足臨床,還需大規(guī)模多中心的臨床驗(yàn)證(敏感性和特異性),,考慮一些其他方法,用CCP改造1987年ACR的RA分類標(biāo)準(zhǔn)把MRI加入分類標(biāo)準(zhǔn),,用CCP改造1987年ACR的RA分類標(biāo)準(zhǔn),,,,考慮1,CCP對(duì)RA

20、早期診斷的敏感性最高,而特異性也未低于90%,抗CCP改進(jìn)1987年RA分類標(biāo)準(zhǔn),敏感性和特異性分析,探討對(duì)RA的診斷價(jià)值回顧性分析,,有關(guān)節(jié)癥狀的患者604例,RA患者312例,其他風(fēng)濕病患者292例,詳細(xì)記錄所有臨床資料,診斷敏感性和特異性,,,,,,Clin Rheumat, 2009, 2010;29(1):33-38.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2009,13(4),236-239.,1987年ACR標(biāo)準(zhǔn)及改進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)價(jià)方法,*包括

21、雙側(cè)近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)及腕、肘、膝、踝及跖趾關(guān)節(jié),,,各標(biāo)準(zhǔn)的診斷價(jià)值,,,,1987年ACR標(biāo)準(zhǔn)對(duì)早期RA的敏感性較低; RA-6可提高診斷的敏感性,但特異性降低;RA-7和RA-8在提高敏感性的同時(shí)不降低特異性,結(jié) 論,抗CCP抗體替換類風(fēng)濕結(jié)節(jié)的RA-7標(biāo)準(zhǔn)抗CCP抗體補(bǔ)充到1987ACR標(biāo)準(zhǔn)的RA-8標(biāo)準(zhǔn),,Clin Rheumat, 2009, 2010;29(1):33-38.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2009,13

22、(4),236-239.,,適合于RA早期診斷,應(yīng)把MRI列入RA分類標(biāo)準(zhǔn),西班牙對(duì)40例早期炎性關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)烈懷疑RA患者[RF(-)]為期1年前瞻性研究MRI與抗CCP互為補(bǔ)充MRI比抗CCP證實(shí)早期RA診斷更有幫助,,Semin Arthritis Rheum, 2008, 38(2):101-9.,MRI標(biāo)準(zhǔn): (滑膜炎+骨糜爛),或骨髓水腫(糜爛先兆),考慮2,MRI在RA早期診斷中的價(jià)值,骨髓水腫: 是提示X線片(風(fēng)險(xiǎn)比為

23、2.77)和MRI糜爛進(jìn)展的獨(dú)立標(biāo)記物,Ann Rheum Dis,2008,67(6):794-800,,骨髓炎(圓圈),RA的候選診斷標(biāo)準(zhǔn),影像學(xué):X線:符合RA改變 或MRI:活動(dòng)性(急性) 外周小關(guān)節(jié)炎,臨床特征 1. 晨僵至少1h(持續(xù)≥6w) 2. ≥ 3個(gè)關(guān)節(jié)腫(持續(xù)≥6w) 3. 腕、掌指關(guān)節(jié)或近端指間關(guān)節(jié)腫(≥6w) 4. 對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫(持續(xù)≥6w) 5. 皮下結(jié)節(jié) 6

24、. RF(滴度>1:32) 7. CCP抗體增高,確診:影像學(xué)+ ?2項(xiàng)臨床特征;或 ?4項(xiàng)臨床特征,并排出其他疾病,,進(jìn)一步提高敏感性和特異性 ？,,RA的候選診斷標(biāo)準(zhǔn)可能優(yōu)勢(shì),易記憶列入了早期診斷最常用的CCP抗體和MRI適于各個(gè)時(shí)期RA的診斷需進(jìn)一步驗(yàn)證敏感性和特異性,,列舉2個(gè)真實(shí)病例,,舉例 1,女性,37歲,雙腕腫痛3年,晨僵30min,初期有過發(fā)熱,無(wú)皮疹和皮下結(jié)節(jié)。RF(-), 抗CCP(+), ESR

25、 32mm/h, CRP1.43mg/L,雙腕X 線片:關(guān)節(jié)周圍骨疏松, 有間隙狹窄、骨糜爛和侵蝕。,,非早期病例,按1987年ACR的RA分類標(biāo)準(zhǔn),晨僵至少1h(持續(xù)≥6w)3個(gè)或以上關(guān)節(jié)腫(持續(xù)≥6w)腕、掌指或近端指間關(guān)節(jié)腫(持續(xù)≥6w)對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫(持續(xù)≥6w)皮下結(jié)節(jié)手X線平片改變RF(滴度>1:32),具備3條不能確診RA,,按2009 ACR/EULAR RA分類流程圖,,一個(gè)以上關(guān)節(jié)的腫脹,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)

26、炎,應(yīng)用RA分類標(biāo)準(zhǔn),目前不能分類為RA,常規(guī)X線片有典型RA侵蝕,可用其他病解釋(PsA,AS,SLE,結(jié)節(jié)病等),目前不能分類為RA,,,,,,,否,是,否,否,是,是,按CCP修訂的的RA-7分類標(biāo)準(zhǔn),晨僵至少1h(持續(xù)≥6w)3個(gè)或以上關(guān)節(jié)腫(持續(xù)≥6w)腕、掌指關(guān)節(jié)或近端指間關(guān)節(jié)腫(持續(xù)≥6w)對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫(持續(xù)≥6w)手X線平片改變RF(滴度>1:32)CCP(+),具備4條確診RA,,按CCP修訂的的RA

27、-8分類標(biāo)準(zhǔn),晨僵至少1h(持續(xù)≥6w)3個(gè)或以上關(guān)節(jié)腫(持續(xù)≥6w)腕、掌指關(guān)節(jié)或近端指間關(guān)節(jié)腫(持續(xù)≥6w)對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫(持續(xù)≥6w)皮下結(jié)節(jié)手X線平片改變RF(滴度>1:32)CCP(+),具備4條確診RA,,用RA的候選診斷標(biāo)準(zhǔn),影像學(xué):X線:符合RA改變 或MRI:活動(dòng)性(急性) 外周小關(guān)節(jié)炎,臨床特征 1. 晨僵至少1h(持續(xù)≥6w) 2. ≥ 3個(gè)關(guān)節(jié)腫(持續(xù)≥6w) 3

28、. 腕、掌指關(guān)節(jié)或近端指間關(guān)節(jié)腫(≥6w) 4. 對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫(持續(xù)≥6w) 5. 皮下結(jié)節(jié) 6. RF(滴度>1:32) 7. CCP抗體增高,影像學(xué)+3項(xiàng)臨床特征可確診RA,,舉例 2,女性,40歲, 關(guān)節(jié)腫痛2個(gè)月,左MCPJ2和右PIPJ3腫痛,晨僵1h,無(wú)發(fā)熱、皮疹和皮下結(jié)節(jié)。RF 23 U/L,抗CCP>100, ESR 25mm/h, CRP1.56mg/L,雙手X線片無(wú)異常,M

29、RI腕關(guān)節(jié)滑膜炎、骨糜爛和骨髓水腫,,按1987年ACR的RA分類標(biāo)準(zhǔn),晨僵至少1h(持續(xù)≥6w)3個(gè)或以上關(guān)節(jié)腫(持續(xù)≥6w)腕、掌指或近端指間關(guān)節(jié)腫(持續(xù)≥6w)對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫(持續(xù)≥6w)皮下結(jié)節(jié)手X線平片改變RF(滴度>1:32),僅具備2條不能確診RA,,按CCP改進(jìn)1987年ACR的RA-7標(biāo)準(zhǔn),晨僵至少1h(持續(xù)≥6w)3個(gè)或以上關(guān)節(jié)腫(持續(xù)≥6w)腕、掌指或近端指間關(guān)節(jié)腫(持續(xù)≥6w)對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫(

30、持續(xù)≥6w)手X線平片改變RF(滴度>1:32)抗CCP陽(yáng)性,僅具備3條不能確診RA,,按CCP改進(jìn)1987年ACR的RA-8標(biāo)準(zhǔn),晨僵至少1h(持續(xù)≥6w)3個(gè)或以上關(guān)節(jié)腫(持續(xù)≥6w)腕、掌指或近端指間關(guān)節(jié)腫(持續(xù)≥6w)對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫(持續(xù)≥6w)皮下結(jié)節(jié)手X線平片改變RF(滴度>1:32)抗CCP陽(yáng)性,僅具備3條不能確診RA,,按2009 ACR/EULAR RA分類流程圖,,一個(gè)以上關(guān)節(jié)的腫脹,

31、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,應(yīng)用RA分類標(biāo)準(zhǔn),目前不能分類為RA,常規(guī)影像學(xué)檢查有典型RA侵蝕,可用其他病解釋(PsA,AS,SLE,結(jié)節(jié)病等),目前不能分類為RA,,,,,,,否,是,否,否,是,是,按2009 ACR/EULAR RA分類標(biāo)準(zhǔn),,,,,按RA的候選診斷標(biāo)準(zhǔn),影像學(xué):X線:符合RA改變 或MRI:活動(dòng)性(急性) 外周小關(guān)節(jié)炎,臨床特征 1. 晨僵至少1h(持續(xù)≥6w) 2. ≥ 3個(gè)關(guān)節(jié)腫(持續(xù)≥6w)

32、 3. 腕、掌指關(guān)節(jié)或近端指間關(guān)節(jié)腫(≥6w) 4. 對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫(持續(xù)≥6w) 5. 皮下結(jié)節(jié) 6. RF(滴度>1:32) 7. CCP抗體增高,影像學(xué)+ 3項(xiàng)臨床特征可確診,,總 結(jié) 1(診斷篇),1987年ACR的RA分類標(biāo)準(zhǔn):不利于早期診斷,預(yù)測(cè)骨侵蝕特異性差,但簡(jiǎn)便易掌握2009 ACR/EULAR RA分類標(biāo)準(zhǔn):有助于RA早期診治,但較復(fù)雜,難記憶,不太適于臨床RA-7和RA-8標(biāo)準(zhǔn):簡(jiǎn)

33、便實(shí)用, 早期診斷敏感性較高,特異性無(wú)明顯降低,可予推廣關(guān)節(jié)MRI加入RA的分類診斷,也許更有助于提高早期診斷的敏感性和特異性,需進(jìn)一步驗(yàn)證,,內(nèi) 容,診斷現(xiàn)狀和進(jìn)展治療現(xiàn)狀和進(jìn)展,,戰(zhàn)略方針(宏觀),戰(zhàn)術(shù)方針(微觀),,新的治療靶點(diǎn)和藥物,治療原則,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療原則,患者教育早期治療聯(lián)合治療個(gè)體化治療,,解釋疾病特點(diǎn): 慢性,破壞性關(guān)節(jié)炎鼓勵(lì)功能鍛煉: 防止殘疾囑咐門診隨診: 血尿常規(guī)及肝腎功復(fù)查加強(qiáng)藥物使用:

34、一線及二線藥的特點(diǎn),,內(nèi) 容,診斷現(xiàn)狀和進(jìn)展治療現(xiàn)狀和進(jìn)展,,戰(zhàn)略方針(宏觀),戰(zhàn)術(shù)方針(微觀),,新的治療靶點(diǎn)和藥物,治療原則,早期用傳統(tǒng)的DMARDs或生物制劑快速增加治療強(qiáng)度:聯(lián)合2種以上DMARDs和或生物制劑嚴(yán)格控制(Tight Control)長(zhǎng)期緩解者可逐漸減藥維持治療,RA治療共識(shí):戰(zhàn)略(宏觀),,慢作用抗風(fēng)濕藥應(yīng)用時(shí)機(jī),晚期,發(fā)病,,窗口期,致殘或死亡,,4-12個(gè)月出現(xiàn)MRI/X線證據(jù),,,RA治療新策略的

35、重要內(nèi)容 --早期治療,2009年EULAR關(guān)于RA治療推薦(1: Treatment start)Therapy with synthetic DMARDs should be started as soon as the diagnosis of RA is made,,1a,A,Sharp平均得分,DMARD治療:The Earlier, the Better,,

36、初始IFX聯(lián)合治療在第5年時(shí),58%(69/120)停用IFX, 20人停用所有藥,120人開始MTX+IFX治療,,77人 停用IFX,67人停用IFX,11人重新用藥,4人重新用藥,1人退出治療,63人停用IFX,61人停用IFX,,,,,0年,10個(gè)月,2年,,3年,4年,5年,4人重新用藥,20人停用所有藥物22人IFX + MTX,早期積極治療停藥患者更多

37、 --BeSt研究,,,,69人停用IFX,早期用傳統(tǒng)的DMARDs或生物制劑快速增加治療強(qiáng)度:聯(lián)合2種以上DMARDs和或生物制劑嚴(yán)格控制(Tight Control)長(zhǎng)期緩解者可逐漸減藥維持治療,RA治療共識(shí):戰(zhàn)略(宏觀),,,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的聯(lián)合治療方案,甲氨蝶呤和(或)來氟米特為中心,柳氮磺吡啶,羥氯喹,金制劑,青霉胺,美諾環(huán)素,

38、益賽普(Etanercept),類克(Infliximab),美羅華(rituximab),,,,,,,,,,,反應(yīng)停,環(huán)孢素A,,阿巴西普(abatacept),,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎聯(lián)合治療的研究,作者,O’Dell(2002)Kremer(2000)Mottoen(1999)O’Dell(1996),隨機(jī)雙盲1. MTX+SSZ+HCQ2. MTX+SSZ3. MTX+HCQ隨機(jī)雙盲1. MT

39、X+SSZ+HCQ2. MTX3. SSZ+HCQ多中心隨機(jī)1. SSZ+MTX2. SSZ(MTX or HCQ or pred)雙盲, 多中心1. LEF+MTX2. PLC+MTX,MTX 7.5~17.5mg/WHCQ 0.2 BidSSZ 0.5~1.0 BidMTX 7.5~17.5mg/wSSZ 0.5g BidHCQ 0.2g BidSSZ 1.0g/d HC

40、Q 0.3g/dpred 5mg/dLEF(100mg×2,20mg-10mgQd)MTX 16.7mg/w,,,三聯(lián)>二聯(lián)三聯(lián)>二聯(lián)>單用二聯(lián)>單用二聯(lián)>單用,研究設(shè)計(jì),藥物用法,療效評(píng)價(jià),,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎聯(lián)合治療的研究,作者 研究設(shè)計(jì) 用藥方式 療效評(píng)價(jià) 資料來源,,Puolakka等Boers等Marchesoi等

41、CarmichaelGerards等,隨機(jī)多中心隨機(jī)多中心隨機(jī)單盲隨機(jī)隨機(jī)多中心雙盲,SSZ/MTX/HCQ(兩聯(lián))＋Pred vs SSZ/MTX/HCQ(單用)+強(qiáng)的松SSZ＋MTX＋Pred vs SSZMTX+CsA vs MTXMTX+HCQ vs MTXCsA＋MTX vs MTX,兩聯(lián)>單用三聯(lián)>單用兩聯(lián)>單用兩聯(lián)>單用兩聯(lián)>單用,A

42、& R, 2004,50：55Lancet,1997,350:809 Reumatol,2003,42: 1545J Rheumatol,2002, 29: 2077Ann Rheum Dis,2003, 62:291,,,早期用傳統(tǒng)的DMARDs或生物制劑快速增加治療強(qiáng)度:聯(lián)合2種以上DMARDs和或生物制劑嚴(yán)格控制(Tight Control)長(zhǎng)期緩解者可逐漸減藥維持治療,RA治療共識(shí):戰(zhàn)略(宏觀),,

43、嚴(yán)格控制(Tight Control),密切隨訪:至少每月隨訪1次,穩(wěn)定期至少每3個(gè)月隨訪1次嚴(yán)格監(jiān)測(cè)根據(jù)病情活動(dòng)度,并及時(shí)調(diào)整治療方案,直至臨床緩解或低度活動(dòng),并盡可能長(zhǎng)期維持(至少6個(gè)月以上)藥物不良反應(yīng),M F Bakker.Ann Rheum Dis.2007,66:56-60,,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn) --EULAR的疾病活動(dòng)及臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)(DAS28),主要評(píng)估28個(gè)關(guān)節(jié)腫脹和觸痛,包括肩(n＝2),肘(n＝2

44、),腕(n＝2),掌指(n＝10),近端指間(n＝8), 拇指指間關(guān)節(jié)(n＝2),膝(n＝2),,.,DAS=Disease Activity Score(疾病活動(dòng)指數(shù))TEN28 =Tender number of 28 jointsSW28=swollen joint count of 28 jointsIn ESR=自然對(duì)數(shù)Log ESRGH＝General Health (VAS 100mm),Prevoo MLL, e

45、t al. Arthritis Rheum. 1995,38:44-48 Desiree van der Heijde, et al. Ann Rheum Dis, 1990, 49:916-20,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的評(píng)價(jià)方法 --英國(guó)SDAI(簡(jiǎn)單疾病活動(dòng)指數(shù)),簡(jiǎn)單,每天均可即時(shí)使用計(jì)算法: 關(guān)節(jié)壓痛數(shù)(28個(gè)關(guān)節(jié))+ 關(guān)節(jié)腫脹數(shù)(28個(gè)關(guān)節(jié))+患者病情活動(dòng)總體評(píng)估+醫(yī)生對(duì)病情活動(dòng)總體評(píng)估[VAS, 0–

46、10 cm] + CRP(mg/dl,正常<1),SDAI=simplified disease activity indexSmolen JS, et al. Rheumatology ,2003, 42: 244-257,,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病情活動(dòng)度評(píng)估指標(biāo),DAS28=28個(gè)關(guān)節(jié)的疾病活動(dòng)度得分(Disease Activity Score in 28 joints)SDAI=簡(jiǎn)化的疾病活動(dòng)度指數(shù)(Simplified Di

47、sease Activity Index ),,,,,病情緩解:DAS28<2.6; SDAI≤3.3,嚴(yán)格控制(Tight Control),密切隨訪:至少每月隨訪1次,穩(wěn)定期至少每3個(gè)月隨訪1次嚴(yán)格監(jiān)測(cè)病情活動(dòng)度,并及時(shí)調(diào)整治療方案,直至臨床緩解或低度活動(dòng),并盡可能長(zhǎng)期維持(至少6個(gè)月以上)藥物不良反應(yīng),M F Bakker.Ann Rheum Dis.2007,66:56-60,,血象和肝腎功能監(jiān)測(cè)的最佳間隔,,,,治

48、療頭3個(gè)月,或增加劑量后,應(yīng)增加監(jiān)測(cè)次數(shù)治療6個(gè)月后,建議按最長(zhǎng)監(jiān)測(cè)周期監(jiān)測(cè),Saag KG,et al. Arthritis Rheum,2008, 59( 6):762–784,,開始用或明顯增加藥物劑量應(yīng)做的檢查,,,,X＝建議檢查項(xiàng) ? 如有肝炎風(fēng)險(xiǎn)(如濫用靜脈毒品、前6個(gè)月多個(gè)性伴侶,或衛(wèi)生保健人員),評(píng)估應(yīng)含乙肝表面抗原、乙肝病毒抗體、乙肝核心抗體或/和丙肝抗體? 建議治療第1年行眼科檢查;高風(fēng)險(xiǎn)人群(如肝病、伴視

49、網(wǎng)膜病和年齡≥60歲),美國(guó)眼科協(xié)會(huì)建議每年1次眼科檢查,Saag KG,et al. Arthritis Rheum,2008, 59( 6):762–784,早期用傳統(tǒng)的DMARDs或生物制劑快速增加治療強(qiáng)度:聯(lián)合2種以上DMARDs和或生物制劑嚴(yán)格控制(Tight Control)長(zhǎng)期緩解者可逐漸減藥維持治療,RA治療共識(shí):戰(zhàn)略(宏觀),,長(zhǎng)期緩解可減藥維持,減MTX或其它傳統(tǒng)DMARDs,,先減或停用皮質(zhì)激素或非甾類抗炎

50、藥,再減停生物制劑,,,,MTX或另一種DMARDs維持治療,內(nèi) 容,診斷現(xiàn)狀和進(jìn)展治療現(xiàn)狀和進(jìn)展,,戰(zhàn)略方針(宏觀),戰(zhàn)術(shù)方針(微觀),,新的治療靶點(diǎn)和藥物,治療原則,目標(biāo)治療(treating to target)MTX是治療的核心藥物(anchor drug)療效不好或有預(yù)后差因素時(shí)及早用TNF?抑制劑合理用皮質(zhì)激素,RA治療的共識(shí):戰(zhàn)術(shù)(微觀),,以降低疾病活動(dòng)度達(dá)到臨床緩解或低活動(dòng)度為目標(biāo)追求更加個(gè)體化治療,M F

51、Bakker.Ann Rheum Dis.2007,66:56-60,目標(biāo)治療(Treat-to-Target),,活動(dòng)性類風(fēng)濕,病 情緩 解,持續(xù)緩解,低病情活動(dòng)度,持續(xù)低病情活動(dòng)度,,,每1~3月評(píng)價(jià)病情活動(dòng)度,并調(diào)整方案,主要目標(biāo),次要目標(biāo),,,每3~6月評(píng)價(jià)病情活動(dòng)度,并調(diào)整方案,,,,,目標(biāo)治療 (Treat-to-Target),,,,RA個(gè)體化治療 —用DMARD前了解患者情況,,,,ABA=ab

52、atacept,TNF-α=抗腫瘤壞死因子α,HCQ=羥氯喹,LEF=來氟米特,MTX=甲氨喋呤,MIN=米諾環(huán)素,RIT=利妥昔單抗,SSZ=柳氮磺吡啶,X=禁忌癥,RA個(gè)體化治療 —用DMARD前了解患者情況,,,ABA=abatacept,TNF-α=抗腫瘤壞死因子α,HCQ=羥氯喹,LEF=來氟米特,MTX=甲氨喋呤,MIN=米諾環(huán)素,RIT=利妥昔單抗,SSZ=柳氮磺吡啶,X=禁忌癥** Child-

53、Pugh C級(jí)患者禁忌; ¶ 抗病毒治療方案由肝病專家評(píng)定;# 肝臟 Child-Pugh 分級(jí)評(píng)分系統(tǒng)根據(jù)白蛋白、腹水、總膽紅素、凝血酶原時(shí)間和肝性腦病制訂,,RA個(gè)體化治療 —用DMARD前了解患者情況,,,,ABA=abatacept,TNF-α=抗腫瘤壞死因子α,HCQ=羥氯喹,LEF=來氟米特,MTX=甲氨喋呤MIN=米諾環(huán)素,RIT=利妥昔單抗,SSZ=柳氮磺吡啶 “-”示特定臨床情況

54、下,可能存在一定爭(zhēng)議; X=禁忌癥,Saag KG,et al. Arthritis Rheum,2008, 59( 6):762–784,RA個(gè)體化治療舉例,2007年6月,患者,女,66歲,確診RA合并尿毒癥,已行血透治療因關(guān)節(jié)腫痛加重就診,某醫(yī)師用MTX 7.5mg/w+磷酸氯喹0.25g/d,患者數(shù)天后發(fā)熱、嚴(yán)重口腔潰瘍,化驗(yàn):血象三系降低,診斷再障,搶救2周,死亡, 控告藥太便宜,為何不用愛若華、益賽普等其他貴但療效好

55、的藥？有尿毒癥,為何使用MTX？用MTX時(shí),為何不用葉酸？醫(yī)生沒有交代MTX的副作用,,目標(biāo)治療(treating to target)MTX是治療的核心藥(anchor drug)療效不好或有預(yù)后差因素時(shí)及早用TNF?抑制劑合理用皮質(zhì)激素,RA治療的共識(shí):戰(zhàn)術(shù)(微觀),,MTX是治療的核心藥物,小劑量(7.5~20mg/w)長(zhǎng)期有效和安全大劑量(20~30mg/w)有細(xì)胞毒和其它副作用,根據(jù)個(gè)體差異決定是否使用初始治療

56、可單用MTX快加:5mg/w; 慢減:2.5mg/w合并用葉酸明顯減少胃腸副作用,Chan ESL, Cronstein BN. Arthritis Res 2002;4:266–73.Donahue KE, et al. Ann Intern Med 2008;148(2):124–34.Pincus T, Yazici Y, Sokka T. Nat Clin Pract Rheumatol 2008;4(6):294–

57、5.,,目標(biāo)治療(treating to target)MTX是治療的核心藥物(anchor drug)療效不好或有預(yù)后差因素時(shí)及早用TNF?抑制劑合理用皮質(zhì)激素,RA治療的共識(shí):戰(zhàn)術(shù)(微觀),,預(yù)后差的因素,腫脹關(guān)節(jié)數(shù)和壓痛關(guān)節(jié)數(shù)多CRP和ESR高RF和抗CCP抗體滴度高早期有影像學(xué)侵蝕灶其它:女性患者,,及早用TNF?抑制劑,,國(guó)內(nèi)已上市的抗TNF生物制劑,,,,,,,,,,,,,,,,,,,恒定區(qū)(Fc段):人IgG

58、1,,可變區(qū)(Fab段):特異性結(jié)合部位,Etanercept(益塞普),Infliximab(類克),,嵌合性單克隆 TNF?抗體,人p75 TNF受體-IgG1-Fc 融合蛋白,,保留鼠Ig的可變區(qū),其他用人Ig置換(約2/3人源,1/3鼠源性),可變區(qū)與可溶性及細(xì)胞膜上的TNFα結(jié)合,阻斷炎癥反應(yīng),可變區(qū)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合TNFα,中和 TNF?的體內(nèi)活性,也可與淋 巴毒素α結(jié)合,而抗炎,以SWEFOT研究為例介紹生物制劑的

59、療效,van Vollenhoven RF et al. JAMA 2009;374:459,RA癥狀3.2(n=487),MTX單藥治療20mg/w3~4 個(gè)月,甲氨蝶呤＋柳氮磺吡啶＋羥氯喹 (或環(huán)孢A) (n=130),甲氨蝶呤+ 類克 (n=128),,,,,,3 個(gè)月,12 個(gè)月,24 個(gè)月,,,,,對(duì)低活動(dòng)的或緩解的患者再次隨機(jī)分組,主要終點(diǎn): 達(dá)到EULAR反應(yīng)良好標(biāo)準(zhǔn)的患者比例,DAS28 >3.2的患者進(jìn)行隨

60、機(jī)分組,篩選和入選,,結(jié) 果,,兩組的影像學(xué)進(jìn)展對(duì)比,*,*,*: P<0.05,,+MTX,+MTX,修訂Sharp評(píng)分每12個(gè)月進(jìn)展,修訂Sharp評(píng)分每24個(gè)月進(jìn)展,TSS=Total Sharp Score,目標(biāo)治療(treating to target)MTX是治療的核心藥物(anchor drug)療效不好或有預(yù)后差因素時(shí)及早用TNF?抑制劑合理用皮質(zhì)激素,RA治療的共識(shí):戰(zhàn)術(shù)(微觀),,糖皮質(zhì)激素在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

61、中的地位,大劑量(40~60mg/d)可作短期誘導(dǎo)緩解僅以關(guān)節(jié)炎為主者:多主張2.5~5mg,每日3次應(yīng)避免長(zhǎng)期用激素>10mg/d小劑量(<5mg/d)長(zhǎng)期維持有爭(zhēng)議:預(yù)防骨質(zhì)疏松、無(wú)高血壓、糖尿病等,,Pincus T, Sokka T, Stein CM. Are long-term very low doses of prednisone for patients with rheumatoid arthri

62、tis as helpful as high doses are harmful? Ann Intern Med 2002;136(1):76–8.Boers M, et al. Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheu

63、matoid arthritis. Lancet 1997;350:309–18.,目標(biāo)治療(treating to target)MTX是治療的核心藥物(anchor drug)療效不好或有預(yù)后差因素時(shí)及早用TNF?抑制劑合理用皮質(zhì)激素,RA治療的共識(shí):戰(zhàn)術(shù)(微觀),,內(nèi) 容,診斷現(xiàn)狀和進(jìn)展治療現(xiàn)狀和進(jìn)展,,戰(zhàn)略方針(宏觀),戰(zhàn)術(shù)方針(微觀),,新的治療靶點(diǎn)和藥物,治療原則,新的治療藥物,TNFa抑制劑: adalimumab

64、(阿達(dá)木單抗), golimumab(戈里木單抗) CTLA4-Ig:abatacept(阿巴西普)IL-1抑制劑:anakinraIL-6抑制劑:tocilizumabB細(xì)胞清除:rituximab(利妥昔單抗),,細(xì)胞內(nèi)外治療靶點(diǎn)的研究,,,,,,JAK和SyK抑制劑(酪氨酸激酶抑制劑),小分子有機(jī)化合物, 可口服均作用在細(xì)胞核內(nèi),抑制炎癥分子合成的最后環(huán)節(jié)SyK抑制劑:直接作用于滑膜的纖維母細(xì)胞,尤為關(guān)注JAK抑制劑

65、:特異性抑制炎癥相關(guān)細(xì)胞(T和B細(xì)胞等)激酶的合成副作用不同以往的藥物(如腹瀉、貧血等),安全性有待進(jìn)一步觀察,JAK =Janus kinase; SyK= spleen tyrosine kinase,,RA的治療流程圖 --第一階段,無(wú)MTX禁忌證,,臨床診斷RA,開始用MTX,開始用來氟米特、注射金或柳氮磺吡啶,聯(lián)合短期低或高劑量激素,第一階段失敗,進(jìn)入第二階段,否,療效在3-6個(gè)

66、月達(dá)標(biāo),是,繼續(xù),,,,,,,,,,有MTX禁忌證,?,?,,,,*達(dá)標(biāo)是臨床緩解或至少低度活動(dòng),RA的治療流程圖 --第二階段,存在預(yù)后不佳的因素,,第一階段治療失敗或無(wú)效和或有毒性,加用生物制劑,尤其是抗TNF,單一或聯(lián)合應(yīng)用第2種DMARD:來氟米特, SSZ,MTX或注射金 (聯(lián)合或不聯(lián)合激素),療效在3-6個(gè)月達(dá)標(biāo)*,第二階段失敗,進(jìn)入第三階段,否,療效在3-6個(gè)月達(dá)標(biāo)*,是,繼續(xù)

67、,,,,,,,,,,無(wú)預(yù)后不佳的因素,,,,如RF/ACPA,尤其高滴度;病情活動(dòng)度很高; 早期關(guān)節(jié)破壞,,,,是,否,*達(dá)標(biāo)是臨床緩解或至少低度活動(dòng),RA的治療流程圖 --第三階段,生物制劑?DMARD,,第一階段治療失敗或無(wú)效和或有毒性,改變生物制劑療法:改為第二種TNF制劑(+DMARD) 或改用 阿巴西普(+DMARD)或 利妥昔(+DMARD)或 tocilizum

68、ab(+DMARD),否,療效在3-6個(gè)月達(dá)標(biāo),是,繼續(xù),,,,,,,,,*達(dá)標(biāo)是臨床緩解或至少低度活動(dòng),Ann Rheum Dis,2010,69:964-975,戰(zhàn)略(宏觀)早期用傳統(tǒng)的DMARDs或生物制劑快速增加治療強(qiáng)度:聯(lián)合2種以上DMARDs和或生物制劑嚴(yán)格控制(Tight Control)長(zhǎng)期緩解者可逐漸減藥維持治療,戰(zhàn)術(shù)(微觀)目標(biāo)治療MTX是治療的核心藥物療效不好或有預(yù)后差因素時(shí)及早用TNF?抑制劑合理