細(xì)胞增殖分化凋亡異常與疾病

1、第八章細(xì)胞增殖和凋亡異常與疾病,細(xì)胞增殖和凋亡異常與疾病Abnormal Cell Proliferation, Apoptosis and Related of Disease,胃癌手術(shù)后腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移患者（患者處于惡液質(zhì)狀態(tài)）,瘤細(xì)胞為什么會(huì)發(fā)生？,,,《細(xì)胞增殖異常與疾病》Abnormal Cell Proliferation and Diseases 一、細(xì)胞周期及其調(diào)控 細(xì)胞周期概念（ Con

2、cept and phases of Cell cycle） 【Cell Proliferation】 細(xì)胞分裂和再生的過(guò)程，細(xì)胞通過(guò)分裂進(jìn)行增殖，把遺傳信息傳給子代，保持物種的延續(xù)和數(shù)量增多。,細(xì)胞增殖異常,1. 細(xì)胞周期自身控制（Regulation of intracellular signals ）,細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制的核心是一組周期素依賴性蛋白激酶（Cyclin dependent kinase, CD

3、Ks）,Key spot：Cyclin、 CDKs、 CDI、Checkpoint of cell cycle。,,Cyclin周期變化圖,細(xì)胞增殖異常,PEST 短壽命蛋白C-末端都有一個(gè)(或一個(gè)以上)富含Pro(P), Glu(E), Ser(S)和Thr(T)的序列(脯氨酸（P），谷氨酸（E），絲氨酸（S），及蘇氨酸（T）殘基)的40個(gè)aa殘基組成的結(jié)構(gòu)域，簡(jiǎn)稱PEST序列，它可以影響到某些蛋白的穩(wěn)定性 。

4、 PEST 樣序列中3 個(gè)賴氨酰殘基可能是其泛素化結(jié)合位點(diǎn)，將3個(gè)賴氨酰殘基都進(jìn)行突變，ste3p 的泛素化和胞吞會(huì)嚴(yán)重受損。,,【CDK1活化啟動(dòng)cell cycle】,,,,,,,CDK活化激酶（CDK activation kinase CAK）,■CDI：復(fù)合物CDI可特異性抑制CDK的活性。▲Ink4：P16INK4a、P15INK4b、P18INK4c和P19INK4d CDK4、

5、CDK6▲Cip/Kip：p21Cipl、P27Kip1和P57Kip1 CDK2,細(xì)胞增殖異常,■癌基因與抑癌基因,細(xì)胞增殖異常,■抑制信號(hào)（TGF-β） 可以下調(diào)cyclin和CDK4的表達(dá)和促進(jìn)P21wafl、P27kipl和P15ink4b等CDI產(chǎn)生，使細(xì)胞阻滯在G1期。,■細(xì)胞生長(zhǎng)條件不具備 能使P16INK4a和P15INK4b增加，并均能抑制Cyclin D-CDK4/

6、6復(fù)合物的功能，細(xì)胞阻滯G1期。,惡性腫瘤細(xì)胞增殖異常機(jī)制,1．細(xì)胞周期驅(qū)動(dòng)機(jī)制失控 ■Cyclins的過(guò)表達(dá)（Over expression of cyclins） 腫瘤的發(fā)生與cyclin（D、E）過(guò)量表達(dá)有關(guān)。 【Cyclin D1（Bcl-1）過(guò)表達(dá)原因】（原癌基因） ▲基因擴(kuò)增（Cyclin D1過(guò)表達(dá)的主要機(jī)制） 乳腺癌、胃癌、食道癌

7、存在Cyclin D1基因擴(kuò)增過(guò)度。,細(xì)胞增殖異常,（p15:q13）,細(xì)胞增殖異常,細(xì)胞增殖異常,細(xì)胞增殖異常,原發(fā)性血小板增多癥（PT）,良性前列腺增生,銀屑病,■凋亡細(xì)胞（實(shí)體細(xì)胞）與周圍細(xì)胞脫接觸■胞膜空泡化（Blebbing）■細(xì)胞固縮（Condensation）、核固縮和發(fā)芽■凋亡小體（Apoptotic body）,■細(xì)胞膜磷脂酰絲氨酸外翻（caspase激活、PKC活化、蛋白合成等）,細(xì)胞凋亡異常,c-FLIP:

8、 cellular Fas-associated death domain-like IL-1 beta-converting enzyme inhibitory protein,細(xì)胞凋亡異常,?細(xì)胞凋亡的發(fā)生機(jī)制（Mechanism of apoptosis ）1．氧化損傷（Oxidation damage ）氧自由基破壞了機(jī)體正常的氧化/還原動(dòng)態(tài)平衡，造成生物大分子的氧化損傷，形成嚴(yán)重的氧化應(yīng)激狀態(tài)?！綧echanism】

9、激活p53基因、消耗ATP、生物膜脂質(zhì)過(guò)氧化、激活核酸內(nèi)切酶,啟動(dòng)細(xì)胞凋亡。各種氧化劑、缺氧等直接通過(guò)氧化損傷誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。2．鈣超載（Calcium overload ）3．線粒體損傷（ Mitochondria damage ）,細(xì)胞凋亡異常,,TNF-α、抗CD3抗體、TCDD等,胞漿[Ca2+] ↑,■激活Ca2+/Mg2+依賴的核酸內(nèi)切酶，降解DNA鏈；■激活谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶，促使細(xì)胞骨架分子之間發(fā)生廣泛交聯(lián)，有利

10、 于凋亡小體形成；■激活核轉(zhuǎn)錄因子，加速細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄；■在ATP參與下，暴露出核小體之間的連接區(qū)，有利于DNA內(nèi)切酶切 割DNA。,鈣超載引起凋亡機(jī)制,細(xì)胞凋亡,,,細(xì)胞凋亡異常,?細(xì)胞凋亡的調(diào)控機(jī)制,【調(diào)控基因】,細(xì)胞凋亡異常,（Regulated mechanism of apoptosis）,■ Bcl-2（Bcl-XL）能夠抑制線粒體MPT開(kāi)放，Cyt.c 、AIF釋放↓,■ Bcl-2也能特異地結(jié)合細(xì)胞色

11、素C,■ Bcl-2能夠結(jié)合和滅活A(yù)paf-1，阻斷對(duì)caspase-9活化,【促凋亡機(jī)制】 ■ P53通過(guò)與Bcl-2基因相互作用，下調(diào)Bcl-2的表達(dá)。■ P53誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的靶蛋白表達(dá)（線粒體和死亡受體介導(dǎo)）。■ P53誘導(dǎo)線粒體內(nèi)凋亡的相關(guān)蛋白（Bax、NOXA、 PUMA）表 達(dá)，并觸發(fā)細(xì)胞色素C釋放和caspase活化?！?P53誘導(dǎo)死亡受體Fas表達(dá)?！?P53能使死亡受體再定位于細(xì)胞膜上。,細(xì)胞凋亡異常,

12、?細(xì)胞凋亡不足（Apoptosis inhibition）1. 腫瘤（Tumor）,細(xì)胞凋亡異常,細(xì)胞凋亡抑制除了參與腫瘤的發(fā)病過(guò)程，也涉及癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移發(fā)生。,2．自身免疫?。ˋutoimmune diseases）針對(duì)自身抗原的免疫細(xì)胞未被及時(shí)清除，機(jī)體產(chǎn)生了針對(duì)自身抗原的體液免疫和細(xì)胞免疫，導(dǎo)致器官組織損傷。,細(xì)胞凋亡異常,?細(xì)胞凋亡過(guò)度（Apoptosis excess）1.心肌缺血與缺血-再灌注損傷■特點(diǎn)▲缺血早期以