第五篇黏膜給藥制劑全解

1、第五篇 黏膜給藥制劑 第十三章 黏膜給藥制劑概論,,第一節(jié) 黏膜給藥制劑的分類及特點 一、黏膜給藥制劑及其分類 黏膜給藥制劑亦稱黏膜給藥系統(tǒng)，系指將藥物與適宜的載體材料制成供人體腔道黏膜部位給藥，起局部作用或吸收進入體循環(huán)起全身治療作用的制劑。,自20世紀(jì)80年代以來，黏膜給藥制劑研究非?；钴S，主要集中于兩類藥物：①雖有口服劑型，但具有首過效應(yīng)，口服吸收個體差異大，生物利用度低的藥物，如普萘洛爾、阿替洛爾、硝苯

2、地平、硝酸異山梨酯等②口服易破壞，穩(wěn)定性差或不易吸收的藥物，如黃體酮、維生素B12、疫苗類、類毒素類、抗毒素類及胰島素、干擾素等蛋白質(zhì)多肽類生物技術(shù)藥物等。,,黏膜給藥極大地拓展了許多藥物的給藥途徑，越來越多的藥物被發(fā)現(xiàn)可通過黏膜吸收。特別是多肽及蛋白質(zhì)類大分子藥物，如胰島素、生長激素等，在胃腸道幾乎不被吸收，但可通過鼻黏膜、眼黏膜、直腸黏膜等吸收；雌二醇、孕酮等可通過陰道黏膜或子宮黏膜較好地吸收。,二、黏膜給藥的特點 1、藥物通過

3、黏膜給藥，可以產(chǎn)生局部治療作用，亦可以通過黏膜吸收進入體循環(huán)發(fā)揮全身治療作用；2、與口服給藥相比，藥物通過眼、鼻、口腔、直腸、子宮及陰道等部位黏膜吸收進入體循環(huán)，不經(jīng)過肝臟，因此沒有首過作用；3、可以避免口服給藥因胃腸道pH、菌群及酶系統(tǒng)代謝分解而使生物利用度提高，如前列腺素鼻黏膜給藥生物利用度比口服給藥高5～10倍；4、黏膜給藥使用方便、簡單、經(jīng)濟；,5、黏膜給藥拓展了許多藥物的給藥途徑，特別是有些大分子多肽及蛋白質(zhì)類藥物如胰島

4、素在胃腸道幾乎不被吸收，但可通過鼻黏膜吸收；6、鼻黏膜、直腸黏膜及陰道黏膜是脂溶性通道，因此，脂溶性藥物容易通過黏膜吸收；黏膜給藥因部位不同、黏膜上皮的厚度不同、角質(zhì)化與非角質(zhì)化程度不同及不同部位黏膜的生理環(huán)境、生化特點、微生物的作用等影響藥物吸收；7、黏膜給藥通過特定區(qū)域黏膜吸收而具有一定靶向作用和緩釋作用等特點，如鼻黏膜給藥可達腦靶向目的,近年來已引起人們的廣泛關(guān)注和重視。,第二節(jié) 黏膜給藥的吸收及質(zhì)量要求 一、黏膜的構(gòu)造與

5、生化特點 生物膜系指藥物從吸收部位到達作用的靶器官、組織及體液必須通過的膜轉(zhuǎn)運屏障，這些屏障即是相互聯(lián)系的細(xì)胞膜，亦稱生物膜。 生物膜是由磷脂、蛋白質(zhì)及少量多糖等組成的一種薄膜結(jié)構(gòu)。 目前大多認(rèn)為生物膜結(jié)構(gòu)是一種流動鑲嵌模式，由脂質(zhì)雙分子層緊密排列構(gòu)成膜的基本骨架，并鑲嵌著具有各種生理功能（如酶、受體等）的蛋白質(zhì)。,在生理條件下，脂質(zhì)雙分子層處于流動狀態(tài)，球狀蛋白質(zhì)分子在其中無序地漂

6、流。膜蛋白部分埋藏在脂質(zhì)雙分子層中，有的橫穿整個膜；兩親性蛋白質(zhì)分子，極性端朝向膜的親水部分，非極性端朝向膜的親脂性部分。膜蛋白亦可以相互聚集并橫跨膜，從而形成一些水溶性通道。在黏膜上藥物可通過兩種通道轉(zhuǎn)運，一種是細(xì)胞轉(zhuǎn)運通道，這是一種脂溶性通道；另一種是細(xì)胞外轉(zhuǎn)運通道，即水溶性通道。各種黏膜上這兩種通道的分布情況各不相同。鼻黏膜、直腸黏膜、陰道黏膜是脂溶性通道，對藥物轉(zhuǎn)運起主要作用。,黏膜表面生化環(huán)境在很大程度上受杯狀細(xì)胞所分泌的黏液

7、的影響，這些黏液中含有酶和免疫球蛋白，對藥物的黏膜吸收產(chǎn)生酶障礙和擴散障礙。Eg：1、在鼻黏膜中有色素P450依賴性單氧酶、乳酸代謝酶、磷酸酯酶、溶菌蛋白酶等多種代謝酶；2、陰道黏膜黏液中存在多種肽代謝酶、過氧化酶和磷酸酯酶及能夠代謝藥物的微生物群；3、直腸黏膜黏液中存在多種肽代謝酶、脫羧酶及引起藥物水解的微生物群。黏液正常pH為5.5～6.5。4、陰道分泌物含有葡萄糖和糖原，會因酶解而生成乳酸，使黏液pH降至4～5范圍。,二、

8、影響藥物黏膜吸收的因素 （一）藥物理化性質(zhì) 藥物在黏膜的吸收與藥物的脂溶性、分子量大小及離子化程度緊密相關(guān)。（二）生理因素 黏膜部位的生理環(huán)境能夠影響藥物的黏膜吸收，如黏膜部位出現(xiàn)炎癥或破損會使藥物黏膜吸收速率增加；用藥部位的生理解剖特征亦會影響藥物吸收，如口腔上皮細(xì)胞角質(zhì)化將降低藥物吸收速度。,（三）劑型因素 藥物劑型不同會影響藥物從劑型中的釋放速度，從而影響藥物黏膜吸收速度和吸收程度，從而影

9、響生物利用度。如鼻黏膜給藥常用劑型有溶液劑、混懸劑、凝膠劑、氣霧劑、噴霧劑和吸入劑等。其中，鼻腔氣霧劑、噴霧劑和吸入劑在鼻腔黏膜中的彌散度和分布面積大，療效優(yōu)于其他劑型。,三、黏膜給藥吸收促進劑 黏膜對大分子藥物的吸收是一道難以透過的屏障，藥物在黏膜吸收部位的代謝及透過性差是其生物利用度低的主要原因。許多物質(zhì)能夠增加黏膜的透過性，稱之為吸收促進劑可分為化學(xué)吸收促進劑和物理吸收促進劑。 化學(xué)吸收促進是指

10、通過改變黏膜的結(jié)構(gòu)來促進藥物的吸收。 物理吸收促進是通過有效地維持黏膜部位藥物的濃度來增加藥物的吸收，如形成具有黏膜黏附性的凝膠等方法。,近年來，對黏膜吸收促進劑研究較多，主要有：表面活性劑、螯合劑、脂肪酸、脂醇、脂肪酸酯、環(huán)糊精衍生物、蛋白酶抑制劑等。其作用機制主要有以下幾個方面： ①在膜上與糖蛋白結(jié)合，引起磷脂膜紊亂，改變膜結(jié)構(gòu)，增加膜的流動性和通透性； ②降低黏膜黏度，促使膜上的

11、親水部分吸收更多水分，擴大細(xì)胞間通路； ③加入酶抑制劑，減少蛋白水解酶對多肽類和蛋白質(zhì)類藥物的降解。選擇黏膜吸收促進劑必須注意吸收促進劑對黏膜的不利影響和毒性,理想的黏膜吸收促進劑應(yīng)具有以下特點：①無藥理活性；②對黏膜作用強、刺激性小、無毒、無變態(tài)反應(yīng)；③起效快、促進作用時間可預(yù)測、適用于選擇的藥物；④對黏膜屏障功能只單向降低，內(nèi)源性物質(zhì)不能通過黏膜擴散損失，黏膜功能應(yīng)可迅速恢復(fù)；,⑤促進劑的理化性質(zhì)與

12、藥物及其他輔料無配伍禁忌；⑥若促進劑是液體且用量較大，應(yīng)能作為藥物的良好溶劑；⑦在黏膜上具有良好的鋪展性、相容性，且無不適感覺；⑧價廉、無嗅、無味。,四、黏膜給藥制劑的質(zhì)量要求 黏膜制劑種類很多，用途和給藥部位各不相同，很難規(guī)定統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。一般要求，根據(jù)黏膜不同部位特點制備的各種藥物制劑，應(yīng)符合《中華人民共和國藥典》制劑通則對各種劑型質(zhì)量要求的有關(guān)規(guī)定。 由于黏膜給藥制劑直接用于人