抗血管生成藥聯(lián)合卡培他濱的臨床研究

1、抗血管生成藥聯(lián)合卡培他濱的臨床研究,目,錄,抗血管生成藥聯(lián)合卡培他濱I期臨床研究介紹,02,對阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱的啟示,03,卡培他濱,XELODA® US Package Insert 2010,卡培他濱是一種具有抗腫瘤活性的口服氟尿嘧啶氨基甲酸鹽，理論上能優(yōu) 先在腫瘤組織中生成5-氟尿嘧啶 (5-

2、FU)，模擬持續(xù)靜脈注射5-FU的過程。單藥卡培他濱已經(jīng)被美國食品藥品管理局（US FDA）和歐洲藥品管理局 （EMEA）批準(zhǔn)用于對紫杉醇和蒽環(huán)類化療耐藥或?qū)ψ仙即寄退幍贿m合 進一步使用蒽環(huán)類治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。卡培他濱聯(lián)合多西紫杉醇適用于既往含蒽環(huán)類化療失敗后的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。,作用于VEGF/VEGFR的藥物,Ellis, Hicklin. Nat Rev 2008.,AVAGAST：XP聯(lián)合貝伐珠單

3、抗III期臨床試驗,主要終點：OS次要終點：PFS, TTP, ORR, 緩解持續(xù), 安全性, QoL, 生物標(biāo)志物,J Clin Oncol.2011 Oct 20;29(30):3968-76.,bev/安慰劑起始劑量30分鐘；后續(xù)給藥15分鐘,目,錄,抗血管生成藥聯(lián)合卡培他濱I期臨床研究介紹,02,對阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱的啟示,03,卡培他濱聯(lián)合貝伐單抗和奧沙利鉑一線治療晚期結(jié)直腸癌I/II期臨床研究,第一天奧沙利鉑85mg

4、/m2、貝伐單抗5mg/m2，第一周，卡培他濱1250mg/m2 bid，然后停藥一周，每兩周一個循環(huán)，用藥直至疾病進展或者不可耐受不良反應(yīng)11位患者入組Does level 1(2位在兩個用藥周期之前疾病進展退出研究），29位患者以Does level 2劑量入組，總共21位患者需要調(diào)低劑量,Clinical Colorectal Cancer, Vol. 10, No. 2, 117-20,患者基線水平,Clinical Colo

5、rectal Cancer, Vol. 10, No. 2, 117-20,Clinical Colorectal Cancer, Vol. 10, No. 2, 117-20,不良反應(yīng),Clinical Colorectal Cancer, Vol. 10, No. 2, 117-20,研究結(jié)果,39位患者中，ORR=38%,14例PR(35%)，1例CR(3%）mPFS=8.6個月 一年P(guān)FS率=23%mOS=17.2 一年

6、OS率=62%，二年OS率=36%， 三年OS率=24%,舒尼替尼聯(lián)合卡培他濱治療晚期實體瘤I期臨床研究設(shè)計,J Clin Oncol. 2010 Oct 10;28(29):4513-20.,舒尼替尼(25, 37.5, 50 mg)分為三組： 1. Schedule 4/2：四周用藥，二周不用藥 2. Schedule 2/1：二周用藥，一周不用藥 3. CDD sc

7、hedule：每天持續(xù)用藥 卡培他濱(825, 1,000, 1,250 mg/m2) 所有患者每三周第1到14天用藥,入組人群,劑量限制性毒性（DLT）結(jié)果,,J Clin Oncol. 2010 Oct 10;28(29):4513-20.,不良反應(yīng),J Clin Oncol. 2010 Oct 10;28(29):4513-20.,結(jié)論,J Clin Oncol. 2010 Oct 10;28(29

8、):4513-20.,Schedule 4/2 MDT: 舒尼替尼 37.5mg/d 卡培他濱 1000mg/m2 Bid Schedule 2/1 MDT: 舒尼替尼 50mg/d卡培他濱 1000mg/m2 BidCDD schedule： 舒尼替尼 37.5mg/d 卡培他濱1000mg/m2 Bid舒尼替尼聯(lián)合卡培他濱在多種實體瘤患者都顯示可接受的安全性，后面的臨床研究可以使用以上三組中的任一組MDT。,MTD確定,傳統(tǒng)

9、3+3法 將選定劑量組中的最低劑量di作為試驗起始劑量，每次安排3個病人進入試驗，并按下面方式進行劑量的增加： （1）評估劑量di下的3個病人 a.如果沒有出現(xiàn)DLT，則增加到下一個劑量di+1 b.如果出現(xiàn)DLT，但出現(xiàn)DLT人數(shù)≦1人，則執(zhí)行第二步；否則停止試驗且推薦di-1為 MTD。（2）在劑量di下重新評估另外3位病人 如果總出現(xiàn)DLT人數(shù)≦2人，則增加到下一個劑

10、量di+1；否則，停止試驗且推薦di-1為 MTD。,劑量限制性毒性（DLT）的界定,Invest New Drugs (2012) 30:306–315,4級中性粒細胞減少3/4級中性粒細胞減少并且發(fā)熱≧38.5攝氏度4級血小板減少3/4級非血液學(xué)毒性，并且經(jīng)過治療后不能在兩天內(nèi)降到I級或消失由于毒性中止了一個周期內(nèi)（3周）計劃服用劑量的25%以上在第一周期內(nèi)由于2級或以上毒性使得第二周期推遲14天以上

11、DLT在第一個用藥周期內(nèi)評估,索拉非尼聯(lián)合卡培他濱和順鉑治療晚期胃癌I期臨床研究設(shè)計,Invest New Drugs (2012) 30:306–315,Level 1 sorafenib 400 mg/d, capecitabine 1,600 mg/m2/d, cisplatin 80 mg/m2Level 2 sorafenib 800 mg/d, capecitabine 1,600 mg/m2/d,

12、cisplatin 80 mg/m2Level 3 sorafenib 800 mg/d, capecitabine 2,000 mg/m2/d, cisplatin 80 mg/m2Level 1A sorafenib 800 mg/d, capecitabine 1,600 mg/m2/d, cisplatin 60 mg/m2.,患者基線水平,Invest New Drugs (2012) 30:306–