抗過敏藥物

1、藥 物 化 學(xué) Medicinal Chemistry,孟 歌Email: mengge@mail.xjtu.edu.cnTel: 86-029-82656327-801 (o)Mobile: 15877657967 (c) http://gr.xjtu.edu.cn/web/menggeOffice: Pharmaceutical building 317,楊花榆莢無才思，惟解漫天作雪飛。

2、 —— 韓愈 《晚春》,第八章 抗過敏藥,Chapter 8 Anti-allergic Drugs,Teacher：Dr. Meng GeSite: Pharmaceutical teaching building 16Date: 2013，11, 11Autumn semester,Main contents,組胺

3、H1受體拮抗劑和抗過敏藥結(jié)構(gòu)類型代表藥物：鹽酸苯海拉明馬來酸氯苯那敏鹽酸賽庚啶阿司咪唑各種過敏介質(zhì)與抗過敏藥,歷史背景,19世紀(jì)末，多種傳染性疾病在歐洲大陸肆虐橫行，當(dāng)時無有效治療藥物。血清療法使白喉等重大疾病死亡率大大下降，并使白喉最終絕跡。 經(jīng)血清療法治療，許多人獲救，但有人出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)，該現(xiàn)象引起廣泛關(guān)注。,Emil von Behring白喉抗毒素、血清療法創(chuàng)始人 （首屆諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎）,過敏反應(yīng)的提

4、出,1906年奧地利醫(yī)師克萊門斯?馮?皮爾凱(Clemens von Pirquet) 將這一現(xiàn)象稱為Allergy，希臘文中，All意為不同， allos意為變化, ergon 意為反應(yīng)，allergy意為“變化了的反應(yīng)”，舊譯為變態(tài)反應(yīng)，當(dāng)時并未涉及免疫學(xué)機(jī)制，現(xiàn)譯為過敏反應(yīng)。,過敏認(rèn)識的飛躍,二十世紀(jì)初，大量實(shí)驗(yàn)證明：組胺與過敏有密切關(guān)系，組胺是過敏反應(yīng)中最重要化學(xué)介質(zhì)，這是人類對過敏發(fā)病機(jī)制認(rèn)識史上第一次飛越。,Histidin

5、e versus Histamine,組胺酸脫羧而成組胺，咪唑乙胺，氨乙基咪唑。組胺是體內(nèi)一種化學(xué)傳導(dǎo)活性胺物質(zhì)，可影響許多細(xì)胞反應(yīng)，包括過敏，發(fā)炎反應(yīng)，胃酸分泌等，也可影響腦部神經(jīng)傳導(dǎo)，會造成嗜睡效果。,組胺的生物代謝過程,組胺引發(fā)的過敏反應(yīng)及其癥狀,Releasing of Histamine,組胺受體：四個亞型,H1：引起腸道，子宮、支氣管等器官的平滑肌收縮，可導(dǎo)致支氣管平滑肌痙攣而呼吸困難。H2：引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，

6、與消化性潰瘍形成有關(guān)。H3：不僅參與調(diào)節(jié)腦內(nèi)組胺的釋放、合成與代謝，還能調(diào)節(jié)其它多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放與代謝。它與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的諸多神經(jīng)行為功能有密切關(guān)系。因此組胺H3受體拮抗刺的新藥開發(fā)有望用于臨床治療精神行為紊亂型疾病如老年性癡呆、帕金森氏綜合征等。 H4：中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織中發(fā)現(xiàn)。,Histamine Receptor Antagonists,過敏性疾病及消化道潰瘍兩類疾病均與組胺有關(guān)。,組胺受體拮抗劑,Histamine r

7、eceptor antagonists經(jīng)典講授內(nèi)容,Histamine？,一、H1 受體拮抗劑的分類,化學(xué)結(jié)構(gòu)：具有類似組胺的藥效團(tuán)結(jié)構(gòu)：Try to find the similarity betweetn these structures!,,H1受體拮抗劑的基本化學(xué)結(jié)構(gòu),Ar1，Ar2為較大體積的苯核、取代苯核、芐基或雜環(huán)，X為C，N，O等電子等排體，尾部可以是開鏈的叔胺，多見二甲氨基，也可以是脂肪雜環(huán),X與N 之間常

8、見2個C原子。,H1受體拮抗劑化學(xué)結(jié)構(gòu)類型,乙二胺類（X=N）氨基醚類（X=CHO）：Typical drugs：Diphenhydramine Hydrochloride哌嗪類丙胺類（X=CH）三環(huán)類哌啶類,（一）乙二胺類(X=N),乙二胺類早期代表,（一）乙二胺類,乙二胺類的結(jié)構(gòu)通式為：Ar’ArN(CH2)2N(CH3)2第一個用于臨床：安體根 (Antergen) 。

9、 對安體根進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造衍生出： 系列H1受體拮抗劑。,Alias: 安特甘,乙二胺類H1 受體拮抗劑的演變,對安體根苯環(huán)芐位吡啶環(huán)得到曲吡那敏(Tripelennamine)。別名: 去敏靈，撲敏寧，吡乍明，芐吡二胺，Pyribenzamin 曲吡那敏苯環(huán)對位上引入甲氧基得：美吡拉敏(Mepyramine)。,乙二胺類H1 受體拮抗劑的演變

10、,將乙二胺類兩個氮原子用一個乙基環(huán)合后演變出哌嗪類藥物，也具有抗過敏作用。西替利嗪(Cetirizine)：作用強(qiáng)而持久，且無鎮(zhèn)靜作用。美克洛嗪（Meclizine）布克力嗪（Buclizine）治療暈動病。,乙二胺類H1 受體拮抗劑的演變,將乙二胺的端基N原子構(gòu)成雜環(huán)，如:安他唑啉(Antazoline)乙二胺兩個N均處于雜環(huán)中:克利咪唑 (Clemizole),特點(diǎn)：刺激性小，作為耳、眼、鼻的過敏,(二) 氨基醚類

11、(X=O),用Ar′Ar-CHO 置換乙二胺類藥物結(jié)構(gòu)中的Ar′Ar-N-得氨基醚類藥物, 如苯海拉明(Diphenhydramine)。為臨床常用的H1受體拮抗劑，除用作抗過敏藥外，也用于抗暈動病。為克服其嗜睡和中樞抑制副作用，將苯海拉明與中樞興奮藥8-氯茶堿成鹽，稱作茶苯海明Dimenhydriate, 乘暈寧) 是常用的抗暈動病藥物。,1. 氨基醚類（X=CHO）,,苯海拉明的結(jié)構(gòu)修飾 1. 苯環(huán)對位引入取代基,

12、2. 吡啶代替苯環(huán),3. 氨基置于環(huán)中,活性大于苯海拉明,這是氨基醚類中第一個非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，作用強(qiáng)，起效快，服用30min后即起效，可持續(xù)12h，兼具顯著的止癢作用。以RR和RS 型活性好，說明與苯環(huán)相連的碳原子的立體化學(xué)對活性有較大的影響。,鹽酸苯海拉明(Diphenhydramine Hydrochloride),化學(xué)名：N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)乙胺鹽酸鹽 2-(benzhydryloxy)-N,N-dimeth

13、ylethanamine hydrochloride 用途：苯海拉明為氨基醚類H1受體拮抗劑。用作抗過敏藥，也用于暈動病的治療。,性質(zhì),1．苯海拉明為醚類化合物，在堿性溶液中穩(wěn)定，酸性條件下易被水解，生成二苯甲醇和β-二甲氨基乙醇。 2．苯海拉明純品對光穩(wěn)定。當(dāng)含有二苯甲醇等雜質(zhì)時遇光可被氧化變色。二苯甲醇等雜質(zhì)可從合成過程帶入，也可能因貯存時分解產(chǎn)生。,（三）丙胺類,用Ar′Ar-CH置換乙二胺藥物結(jié)構(gòu)中的Ar′Ar- N-得到

14、丙胺類H1受體拮抗劑。例如氯苯那敏(Chlorpheniramine)等。此類藥物的脂溶性大于乙二胺類和氨基醚類，因此抗組胺作用強(qiáng)，作用時間長。,丙胺類結(jié)構(gòu)通式（X=CH）,活性E型大于Z型E型與H1受體的結(jié)合力是Z型的約1000倍,馬來酸氯苯那敏(撲爾敏,氯苯吡胺)C16H19N2Cl 臨床用于感冒、鼻炎、蕁麻疹、枯草熱、血清病等，也用于預(yù)防輸血反應(yīng)、藥物過敏及暈動癥等。制劑有片劑、針劑。,馬來酸氯苯那敏

15、(Chloropheniramine Maleate),化學(xué)名：N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽，又名撲爾敏。用途:馬來酸氯苯那敏為丙胺類H1受體拮抗劑。 用作抗過敏藥。,性質(zhì),1．氯苯那敏分子結(jié)構(gòu)中有一個手性碳原子，有一對旋光異構(gòu)體，S構(gòu)型右旋體的活性強(qiáng)于R構(gòu)性左旋體，供藥用為其消旋體。 2．氯苯那敏結(jié)構(gòu)中有叔胺結(jié)構(gòu)，當(dāng)與枸櫞酸醋酐試液在水浴上加熱，呈紅紫色。 3．馬來酸結(jié)構(gòu)中有不飽和雙鍵，馬來

16、酸氯苯那敏加稀硫酸，加高錳酸鉀試液，紅色褪去。,馬來酸氯苯那敏的合成,溴代乙縮醛,Synthesis notes,Sandmeyer reaction：Substitution of aromatic amine with various functional groups；Leuckart reaction： Preparation of tertiary amine.,Types of H1Receptor antagoni

17、st,Ethalene diaminesAmino ethersTypical drugs：Diphenhydramine HydrochloridePiperizinesPropyl aminesTricyclic aminesPiperidines,Review,（四）三環(huán)類,將乙二胺類、氨基醚類、丙胺類藥物兩個芳雜環(huán)通過一個或二個原子聯(lián)接所得：,該類結(jié)構(gòu)具有抗H1受體活性，但同時還具有其它藥理作用。如： 異丙嗪（Pr

18、omethazine）和賽庚啶（Cyproheptadine）等。,三環(huán)類H1受體拮抗劑結(jié)構(gòu)通式,,,當(dāng)X=N，Y=S時，為吩噻嗪類,異丙嗪結(jié)構(gòu)與抗精神病藥氯丙嗪類似，有明顯鎮(zhèn)靜副作用。丙嗪類衍生物：see also chapter 2.,當(dāng)N被CH替代；或S 被CH=CH替代時,賽庚啶抗組胺作用較強(qiáng)，還有抗5-羥色胺及抗膽堿作用。,,TD：鹽酸賽庚啶（Cyproheptadine Hydrochloride）,化學(xué)名：1-甲基-

19、4-(5H-二苯并[a,d]環(huán)庚三烯-5-亞基)-哌啶鹽酸鹽倍半水合物。作用：強(qiáng)于馬來酸氯苯那敏，并有抗5-羥色胺及抗膽堿作用。臨床用作抗過敏藥。,鹽酸賽庚啶：三環(huán)類H1受體拮抗劑。,賽庚啶,鄰苯二甲酸酐,苯亞甲基苯酞,賽庚啶的合成：,三環(huán)類TDs,氯雷他定對外周H1受體有很高的親和力，而對中樞受體的作用很低，為三環(huán)類無嗜睡作用的抗組胺藥物。,酮替芬具有H1受體拮抗作用，還是過敏介質(zhì)釋放抑制劑。多用于哮喘的預(yù)防和治療。,氯雷

20、他定(Loratadine)、酮替芬(Ketotifen)是賽庚啶結(jié)構(gòu)類似物。,富馬酸酮替芬（Ketotifen Fumarate）,化學(xué)名：4,9-二氫-4-(1-甲基-4-哌啶亞基)-10H-苯并[4,5]環(huán)庚[1,2-b]噻吩-10-酮反丁烯二酸鹽 4,9-dihydro-4-(1-methyl-4-piperidinylidene)-10H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10-one

21、 fumaric acid 藥理活性：酮替芬具有H1受體拮抗作用，還是過敏介質(zhì)釋放抑制劑，多用于哮喘的預(yù)防和治療。,（五）哌啶類,哌啶類是無嗜睡作用H1受體拮抗劑的主要類型。,特非那定、阿司咪唑抗組胺作用強(qiáng)，選擇性阻斷H1受體，無中樞鎮(zhèn)靜及抗膽堿作用，臨床上用于過敏性鼻炎和蕁麻疹等過敏性疾病的治療。,哌啶類:非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥主要類型,(Terfenadine),非索非那定 (Fexofenadine),Cardiao

22、vascular side effect,哌啶類藥物舉例,代表藥物：阿司咪唑 (Astemizole),長效H1受體抗劑，無中樞鎮(zhèn)靜及抗膽堿能作用。作用特點(diǎn)：適用于季節(jié)性、常年性、過敏性鼻炎、結(jié)膜炎、慢性尋麻疹和其他過敏性疾病。,阿斯咪唑的合成,鄰苯二胺 4-異硫氰基-1-哌啶甲酸乙酯,（六） 哌嗪類,1987年，比利時的UCB公司以Zyrtec（仙特敏）為商品名將西替利嗪鹽酸鹽首次上市，高效、低毒、長效，成為哌嗪類中的

23、代表性藥物，無中樞作用。原因，該類藥物的質(zhì)子化傾向，不易透過血腦屏障,Cetirizine Hydrochloride,結(jié)構(gòu)通式,H1受體拮抗劑構(gòu)效關(guān)系（SAR）,1、原子間距,乙二胺類： 0.48-0.6nm哌嗪類： 0.56-0.58nm丙胺、氨基醚類：0.6-0.68nm吩噻嗪類： 0.48-0.56nm,2. 芳環(huán)部分,3. 尾部4. 異構(gòu)體,,

24、,光學(xué)異構(gòu) 活性右旋體大于左旋體 且手性 原子靠近芳環(huán)時有選擇性幾何異構(gòu) 活性反式大于順式,H1受體拮抗劑構(gòu)效關(guān)系總結(jié),1．H1受體拮抗劑屬競爭性拮抗劑，具有以下基本結(jié)構(gòu)：Ar1 (Ar2)X-(CH2)n -N(CH3)2 Ar1和Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，X＝N(乙二胺類)、O(氨基醚類)、或C(丙胺類)，n通常為2。芳雜環(huán)上可以有甲基或鹵原子取代。兩個芳雜環(huán)也可以再次通過一個硫原子或兩個碳原子鍵合后，成為三環(huán)類抗過敏藥物．2．芳

25、環(huán)與叔氮原子距離為0.5～0.6 nm，約為兩個碳原子距離，縮短或延長該長度都將降低活性。 3．藥物結(jié)構(gòu)中兩個芳雜環(huán)不共平面時才具有較大活性，三環(huán)類藥物也須符合此要求。4．許多H1受體拮抗劑具有旋光異構(gòu)體和順反異構(gòu)體，不同異構(gòu)體之間的活性和毒性都有一定差異。,其他抗過敏藥物簡介,二、抗白三烯藥物Anti-leukotriene Drugs,白三烯 (Leukotriene) 是花生四烯酸的代謝物，是過敏性哮喘的致病因素，也是皮膚炎

26、癥的重要介質(zhì)。白三烯拮抗劑是正在發(fā)展的一類。,白三烯受體拮抗劑Leukotriene Receptor Antagonist,孟魯斯特,普侖司特,扎魯斯特（Zafirlukast）,白三烯合成抑制劑Leukotriene Biosynthesis Inhibitors,齊留通（Zileuton）適用于控制慢性哮喘病。Matabolism：,三、過敏介質(zhì)釋放抑制劑Inhibitors of the Release of A

27、llergic Mediators,雖無直接對抗過敏介質(zhì)作用，卻具有穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜，抑制組胺、白三烯、前列腺素的釋放。治療輕度和重度哮喘的一線藥，用于過敏性鼻炎，季節(jié)性枯草熱等過敏性疾病。,Sodium cromoglicate: Cromolyn Sodium,In developing：激肽拮抗劑,緩激肽(Bradykinin)等可引發(fā)出廣泛病理反應(yīng): 包括炎癥，過敏反應(yīng)、哮喘、卡他性鼻炎等。,緩激肽: Arg、Pro、

28、Pro、Gly、Phe、Ser、Pro、Phe、Arg 的直鏈九肽,In developing：激肽拮抗劑,如果把某個位置上的氨基酸去除或更換，或改變構(gòu)型就可得到激肽受體拮抗劑，為一類正在發(fā)展中的抗組胺，抗炎癥，治療哮喘藥。,Antiallergic and Antiulcer Drugs抗過敏藥 抗?jié)兯?H1受體拮抗劑過敏介質(zhì)阻滯劑,H2受體拮抗劑質(zhì)子泵抑制劑前列腺素類化合物,Classificatio

29、n,,,經(jīng)典的無中樞作用的,Review:,Review,The chemical structure type of H1 antagonists as the Antiallergic Drugs.Reminds tips:H1 受體拮抗劑應(yīng)具與組胺化學(xué)結(jié)構(gòu)類似的結(jié)構(gòu)特征： 與受體結(jié)合但沒有內(nèi)在活性的較大頭部； 可與受體結(jié)合的帶有氨基的側(cè)鏈。,Review,Diphenhydramine Hydrochloride: D

30、iphenhydramine is a first generation (typical) antihistamine used to treat a number of conditions including: allergic symptoms and itchiness.Despite being one of the oldest antihistamines on the market, it is more effect

31、ive than even some of the latest prescription drugs. It is frequently used when an allergic reaction requires fast, effective reversal of the often dangerous effects of a massive histamine release. Synthesis method: Dip