抗血小板藥的臨床選擇

1、抗血小板藥的臨床選擇,,血小板的生理功能,,,生 理 性 止 血 過 程,,限制血流,,血管收縮,,凝血酶,纖維蛋白,,,,,XII,VII,,,血小板釋放( ADP，TXA2，PAF，IP3 ),血小板聚集成栓,,,,膠原、微纖維,血小板黏附,血管期,細(xì)胞期(初步止血),血漿期(加固止血),,血管受損,血小板與血栓形成,,血小板受體,未激活的血小板,,接觸和聚集,,,繼發(fā)黏附,,,滾動(dòng)接觸,,黏附,,顆粒釋放擴(kuò)展,,內(nèi)皮細(xì)胞,

2、,在內(nèi)皮下vWF沉積,,膠原,,初期血小板黏附,血小板聚集,,增長(zhǎng)的血栓,激活的血小板,,,繼發(fā)黏附,動(dòng) 脈 血 栓 形 成 機(jī) 制,,(動(dòng)脈 - 高流速、靜脈 - 低流速下),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

3、,,,,,,,,,血小板,,,血流,動(dòng)脈,T M,PGI2,抗血小板藥的類型,口服抗血小板藥阿斯匹林抵克力得波立維西洛他唑安步樂克貝前列腺素（德納）靜脈抗血小板藥阿昔單抗欣維寧等,,抗血小板藥作用機(jī)制,環(huán)氧化酶抑制劑：阿司匹林磷酸二酯酶抑制劑：西洛他唑（培達(dá)）ADP 受體抑制劑：波立維(氯吡格雷)5 羥色胺受體抑制劑：安步樂克血小板 GPⅡb / Ⅲa 拮抗劑：Abciximab,,阿司匹林的抗血小板作用,,

4、,,,,,,,,膠原,5-羥色氨,ADP,凝血酶,TXA2,,,,,,,刺激傳遞系統(tǒng),腎上腺素,,cAMP,,,Ca++,,,釋放反應(yīng),,,,,,,,,,GP IIb,GP IIIa,Ca++,,,,,GP IIIa,GP IIb,,,,纖維蛋白原,聚集,,,阿司匹林藥代動(dòng)力學(xué),服藥后 30 ~ 40 分鐘出現(xiàn)血漿峰值（腸溶片 3 ~ 4 小時(shí)）服藥后 1 小時(shí)抑制血小板聚集生物利用度 40% ~ 50%,,阿司匹林有效的疾病及有

5、效劑量,,阿司匹林的兩難選擇,,,,,,,,血管內(nèi)皮細(xì)胞膜,血栓素合成酶,,磷脂酶 A2,,磷 脂,,,,,,,,,,,,,血小板細(xì)胞膜,花生四烯酸,PGG2,PGH2,TXA2,PGI2,血管收縮,血管舒張,促進(jìn)血小板聚集,抑制血小板聚集,磷 脂,,,,,,,環(huán)氧化酶,氫過氧化物,前列環(huán)素合成酶,,,,,,,,Aspirin,,,,x,,,,阿司匹林反應(yīng)者和阿司匹林無反應(yīng)者無事件率（中風(fēng)）,,,114 例有反應(yīng)者

6、和 60 例無反應(yīng)者的隨訪超過 24 個(gè)月,,,0,1,5,10,15,20,24,50,100,60,70,80,90,觀 察 月 數(shù),,,,,,,無事件患者數(shù)% (中風(fēng)，心梗，血管性死亡),,阿司匹林反應(yīng)者 (n = 114),,全部患者 (n = 174),,阿司匹林無反應(yīng)者 (n = 60),,,Grotemeyer, K H, et al. Thrombosis Research, 71, 1993,阿司匹林抵抗,,,

7、健康受試者 (n = 8),Aspirin 324 mg (服藥后 2 小時(shí)),血小板聚集,Template IIR Bleeding Time,Light transmission,100,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,80,60,40,20,0,0.1,1,5,膠原 (,μ,g / ml),,Non-Responders (n = 3),Responders (n = 5),無反應(yīng)者,Bleeding time

8、 (sec.),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1000,800,600,400,200,0,1200,有反應(yīng)者,Before,After,Before,After,Kawasaki T, Stroke, 31, 591, 2000,%,氯吡格雷作用機(jī)制,,,,,,,,,,膠原,5-羥色氨,ADP,凝血酶,TXA2,,,,,,,刺激傳遞系統(tǒng),腎上腺素,,cAMP,,,Ca++,,,釋放反應(yīng),,

9、,,,,,,,,GP IIb,GP IIIa,Ca++,,,,,GP IIIa,GP IIb,,,,纖維蛋白原,聚集,,,X,藥 代 動(dòng) 力 學(xué),腸道吸收，肝臟代謝，2.2% ~ 2.4% 尿中排泄 服藥后 0.9 ~ 1.1 小時(shí)達(dá)到峰值，2 小時(shí)起效半減期為 7.2 ~ 7.5 小時(shí)連服 3 ~ 7 天后，達(dá)到穩(wěn)定濃度（0.08 ~ 0.11mg/L）停藥后作用可延續(xù)到 7 ~ 10 天，洗脫期長(zhǎng),,（氯吡格

10、雷）,氯吡格雷副作用,出血引起中性粒細(xì)胞減少和血小板減少,,西洛他唑作用機(jī)制,,,,,,,,,,膠原,5-羥色氨,ADP,凝血酶,TXA2,,,,,,,刺激傳遞系統(tǒng),腎上腺素,,cAMP,,,Ca++,,,抑制一次聚集同時(shí)抑制引起二次聚集的化學(xué)物質(zhì)的釋放,,,,,,,,,,GP IIb,GP IIIa,Ca++,,,,,GP IIIa,GP IIb,,,,纖維蛋白原,聚集,,,,cAMP,,,,,,,cAMP,,,,,X,X,藥

11、 代 動(dòng) 力 學(xué),腸道吸收，肝臟代謝。給藥 72 h 后 42.7% 尿中排泄作用快速（3.5 h 最強(qiáng)）3 h 達(dá)到最高血藥濃度。有效濃度 24 h 以上。72 h 后尿中排泄。（連續(xù)給予西洛他唑 4 日，每日 2 次，未見血藥濃度蓄積上升）洗脫期短（伴隨血藥濃度的降低而抗血小板作用迅速下降）不延長(zhǎng)出血時(shí)間，不增加出血量,,（西洛他唑）,阿昔單抗作用機(jī)制,,,,,,,,,,膠原,5-羥色氨,ADP,凝血酶,TXA2,

12、,,,,,,刺激傳遞系統(tǒng),腎上腺素,,cAMP,,,Ca++,,,釋放反應(yīng),,,,,,,,,,GP IIb,GP IIIa,Ca++,,,,,GP IIIa,GP IIb,,,,纖維蛋白原,聚集,,,X,藥代動(dòng)力學(xué) 臨床應(yīng)用 不良反應(yīng),藥代動(dòng)力學(xué)藥后 10 分鐘抑制血小板聚集，4 小時(shí)完全抑制，24 小時(shí)回升，48 小時(shí)恢復(fù)到基礎(chǔ)水平的 35%臨床應(yīng)用適用于 PCI、24 小時(shí)內(nèi)作 PCI 的頑固性不穩(wěn)定性心絞痛和無 Q 波

13、心肌梗死不良反應(yīng)出血、血小板減少、產(chǎn)生人抗嵌合體抗體（可在半年內(nèi)消失）,,（阿昔單抗）,安步洛克作用機(jī)制,,,,,,,,,,膠原,5-羥色氨,ADP,凝血酶,TXA2,,,,,,,刺激傳遞系統(tǒng),腎上腺素,,cAMP,,,Ca++,,,釋放反應(yīng),,,,,,,,,,GP IIb,GP IIIa,Ca++,,,,,GP IIIa,GP IIb,,,纖維蛋白原,聚集,,,X,萘呋胺酯,,,藥代動(dòng)力學(xué) 臨床應(yīng)用 不良反應(yīng),藥代動(dòng)力學(xué)胃

14、腸吸收。1.5 小時(shí)達(dá)到峰值，持續(xù) 4 ~ 6 小時(shí)，12 小時(shí)后有回復(fù)傾向。尿中排泄臨床應(yīng)用用于慢性動(dòng)脈閉塞癥不良反應(yīng)皮疹、惡心、胃灼感,,（安步樂克）,多種藥物的抗血小板作用,,口服血小板 GPⅡb / Ⅲa 拮抗劑,XemilcfibanOrbofibanSibrafibanLotrafibanRoxifiban,,靜脈抗血小板藥,靜脈注射血小板 GPⅡb / Ⅲa 拮抗劑AbciximabEptifibati

15、de（Integrilin）Aggratat（Titofiban）,,三種抗血小板藥的比較,,其 他 抗 血 小 板 藥,,抗血小板治療的監(jiān)測(cè),監(jiān)測(cè)方法有血小板聚集實(shí)驗(yàn)FPA - 100TEG VerifyNowPlatelet WorkTXB2P - 選擇素，等,,PlateletMapping?: Results,,,P1,ADP,AA,,KH,,MA = 69.1 mm: fibrin(ogen) + thromb

16、in activated platelets,MA = 10.0 mm: fibrin(ogen) (no platelet contribution),MA = 69.3 mm: fibrin(ogen) + ADP activated platelets,MA = 54.6 mm: fibrin(ogen) + AA activated platelets,ADP: 0% inhibition / 100% aggregation,

17、AA: 24.5% inhibition/75.5% aggregation,PlateletMapping?：Predicting bleeding risk,,KH,ADP,AA,Fibrinogen,Bleeding risk: probably low,ADP,AA,Fibrinogen,KH,Bleeding risk: probably high,Inhibition < 50%,Inhibition > 50%

18、,抗血小板藥副作用,出血血小板減少、粒細(xì)胞減少、TTP、再障胃腸不適皮疹,,理想的抗血小板藥,快速起效口服可予期的反應(yīng)穩(wěn)定的作用作用可逆抗栓效果和出血可控,,現(xiàn)有抗血小板藥的局限性,起效慢抑制作用不強(qiáng)反應(yīng)變異大不可逆性和出血危險(xiǎn),,,,,New Antiplatelet Agents,P 2 Y 12 antagonistsPrasugrelAZD 6140CangrelorThrombin recepto

19、r antagonistsSCH 530348E 5555,,Prasugrel,抑制 P 2 Y 12藥代動(dòng)力學(xué)迅速起效（≤ 2 h）不可逆的結(jié)合與氯吡格雷激活的代謝途徑不同比氯吡格雷更有效的抑制 ADP 引起的血小板激活,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,凝血酶受體拮抗劑 TRA SCH 530348,第一種此類藥口服，長(zhǎng)效阻斷血小板 PAR – 1