合并卒中、tia高血壓患者降壓治療的優(yōu)勢達標

1、,從優(yōu)勢達標，血管獲益看卒中的全面預防,L.CN.GM.01.2013.0565,主 要 內 容,,從神經血管單元的新觀點，來探討卒中患者的降壓治療優(yōu)勢達標是高血壓患者卒中預防的根本從優(yōu)勢達標到血管獲益，預防卒中更全面,眾多神經病學與卒中研究提出一個嶄新的卒中治療概念模型：,從神經到神經血管單元，治療概念的新轉變,Neurological Research. 2012; 34(4):325-330Nat Neurosci.

2、 2011 Oct 26;14(11):1363-8. doi: 10.1038/nn.2953.N Engl J Med. 2006; 354(6): 553-555.,,神經血管單元,從神經元到神經血管單元的里程,既往缺血性卒中單純關注神經元保護的結果：動物實驗有效，臨床試驗無效，目前沒有任何神經保護劑被推薦（A）,目前學術界越來越多專家把神經血管單元作為一個整體來對待,,,神經血管單元,神經元,nature reviews |

3、Neurology. www.nature.com/nrneurol,血管因素在卒中治療中逐漸受到重視,卒中發(fā)生,血管病變,血管病變是卒中的主要病理基礎，血管病變隨時間進展，最終發(fā)生卒中,神經血管單元包括神經元、血管內皮、膠質細胞以及細胞外基質的結構復合體,神經元,膠質細胞,血管內皮細胞,nature reviews | Neurology. www.nature.com/nrneurol,神經血管單元概念的產生揭示了血管因素在卒

4、中治療當中的重要性,那么，血管病變與血壓之間有何關聯(lián),血管壁應力,高血壓,退化,,彈性蛋白,,彈性纖維,平滑肌增殖和遷移,改變血管結構,血管僵硬度,,,血管病變與高血壓之間呈惡性循環(huán),血管彈性降低，進一步參與維持高血壓,,+,Pharmacology & Therapeutics 111 (2006) 771–791,高血壓是一種心血管綜合征,2005年ACC提出VHP（血管-高血壓-預防）：將血管疾病、高血壓和預防三者

5、做為一個整體來對待,2009年ASH：高血壓是一種“由多種病因相互作用所致、復雜的、進行性的心血管綜合征”,2010中國高血壓防治指南：高血壓是一種“心血管綜合征”應根據心血管總體風險，決定治療措施應關注對心血管危險因素的綜合干預,,,,基線收縮壓每增加10 mmHg，腦卒中相對危險增加49%舒張壓每增加5 mmHg，腦卒中相對危險增加46%,血壓與卒中發(fā)病危險呈對數線性關系,饒明俐.中國腦血管病防治指

6、南[R].人民衛(wèi)生出版社.2007.,高血壓增加卒中復發(fā)風險,Circulation, 2007, 15(23):2969-2975.,收縮壓（mmHg）,卒中復發(fā)HR,舒張壓（mmHg）,卒中復發(fā)HR,與收縮壓≤119mmHg者進行對比,與舒張壓≤79mmHg者進行對比,降壓是預防卒中的根本,血管病變是卒中的主要病理基礎，而高血壓是一種心血管綜合征，增加卒中復發(fā)風險,防治卒中最關鍵的因素是控制血壓,INTERSTROKE研究：高血壓

7、是卒中患者首要危險因素,Lancet 2010: 376; 112–23,高血壓,34·6% (30·4–39·1),BMJ 2009;338:b1665,147 個試驗 958 000 例患者,降低收縮壓帶來的事件下降,降低舒張壓帶來的事件下降,降壓治療顯著降低卒中風險,,,推薦缺血性卒中或TIA患者在發(fā)病24小時后進行降壓治療(I, A)血壓平均降低大約10/5 mmHg可以獲益，JNC 7定義的正

8、常血壓水平是 ＜120/80mmHg (IIa, B),血壓應降至140/85mmHg或更低,.,Stroke. 2011 Jan;42(1):227-276.中華神經科雜志. 2010; 43(27):154-160.,在參考高齡、基礎血壓、平時用藥、可耐受性的情況下，降壓目標一般應達到≤140/90mmHg，理想應達到≤130/80mmHg,2008年ESO指南,2011年ASA指南,合并腦血管疾病的患者，血壓＜140/90mmH

9、g,2009年JSH指南,.,權威指南推薦卒中患者的血壓控制目標,Hypertens Res. 2009 Jan;32(1):3-107Cerebrovasc Dis. 2008;25(5):457-507.,2010年中國卒中二級預防指南,卒中患者血壓控制需優(yōu)勢達標,,,,,,,長期達標明顯減少腦卒中再發(fā)事件,1399例患者被隨機分組： 活性藥物治療組(n=702) 安慰劑對照組(n=697)雙盲治療4年，開盲后開

10、放治療2年（兩組都進行降壓治療，開放治療的措施由主治醫(yī)生根據具體情況決定），共隨訪6年研究主要終點為腦卒中再發(fā)事件,Chin J Hypertension. 2007; 154(4):281-284,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,138 mmHg

11、,82 mmHg,180,160,140,120,100,80,60,0,2,4,8,12,18,36,70,87,第1年,周,收縮壓,舒張壓,173 mmHg,99 mmHg,第2年,第3年,硝苯地平控釋片(n=3157),利尿劑聯(lián)合用藥(n=3164),,,,,,,WHO/ISH推薦的目標收縮壓,WHO/ISH推薦的目標舒張壓,INSIGHT研究：硝苯地平控釋片長期持久達標,Lancet.2000;356:366-372,血壓（mm

12、Hg）,ACTION：5年的長期隨訪中，硝苯地平控釋片降壓療效持久,85807570,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,舒張壓 (mmHg),收縮壓(mmHg),1551

13、50145140135130125120,隨訪 (年),0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5 5.5,硝苯地平控釋片組對照組,,,,,,,高血壓組,高血壓組,正常血壓組,正常血壓組,J Hypertens. 2005 Mar;23(3):641-8.,ACTION研究回顧性分析：血壓達標的隨訪次數所占的百分比越高，心腦血管事件發(fā)生率越低,主要療效終點,任何心血

14、管事件,心肌梗死,致殘性卒中,EuropeanMeeting on Hypertension.June 17-20,2011,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,<25%(n=1566)25-<50%(n=1419)50-<75%(n=1830)≥75%(n=2830),血壓達標的隨訪次數所占的百分比,事件發(fā)生率（%）,事件發(fā)生率（%）,,高效達標預防卒中的獲益,致殘性卒中,硝苯地平控釋片對不同基線血壓患者降

15、壓幅度不同,130-139 140-149 150-159 160-169 170-179 ≥180,85-89 90-94 95-99 100-104 105-109 ≥110,Clin Drug Investig 2011;31(9):631-42.,* 對于基線血壓較正常的患者，降壓幅度較小,SBP的變化（mmHg）,DBP的變化（mmHg）,硝苯地平控釋片降壓高效達標,Lancet.2004;364

16、:849-857Lancet.2000;356:366-372,注： INSIGHT試驗中應用硝苯地平控釋片30 mg/d； ACTION試驗中應用硝苯地平控釋片60mg/d,,,,,70,75,80,85,90,95,100,105,舒張壓,82 mmHg,99 mmHg,80 mmHg,76 mmHg,,,,,120,130,140,150,160,170,180,INSIGHT試驗（n=3,175）,ACTION試驗（n=3

17、,825）,收縮壓,138 mmHg,173 mmHg,137 mmHg,131 mmHg,收縮壓（mmHg）,,,,INSIGHT試驗（ n=3,175 ）,ACTION試驗（ n=3,825 ）,舒張壓（mmHg）,,,Lancet 2000; 356: 366–72 Lancet 2005; 366: 895–906Lancet 2004; 363: 2022–31 Lancet 2000; 356:

18、359–65,硝苯地平控釋片改善脈壓，減少卒中發(fā)生,指南推薦：CCB是高血壓患者聯(lián)合用藥的基礎,ESH-ESC Guidelines 2003,ESH-ESC Guidelines 2009,ACE抑制劑,β受體阻滯劑,利尿劑,CCB,α受體阻滯劑,ARB,,,,,,,,,,,,,,,,ACE抑制劑,β受體阻滯劑,利尿劑,CCB,α受體阻滯劑,ARB,,,,,,,,,,,,,,,.,Journal of Hypertension. 2

19、003; 21: 1011-1053Journal of Hypertension 2009, 27:2121–2158,,,,,ADVANCE-Combi研究證實： 硝苯地平控釋片聯(lián)合ARB降壓達標優(yōu)于氨氯地平聯(lián)合ARB,,75.1％,50.0％,61.2％,34.6％,76.9％,50.2％,43.9％,69.8％,48.5％,收縮壓達標率（%）,硝苯地平組 氨氯地平組,硝苯地平組 氨氯地平組,舒張壓達標率（%）,

20、總達標率（%）,硝苯地平組 氨氯地平組,,Saito I, et al. Hypertens Res 2006;29:789–96.,Saito I, et al. Hypertens Res 2006;29:789–96.,*,*,*,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

21、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,24.5%,48.6%,34.6%,52.5%,73.1%,61.2%,0,20,40,60,80,100,年齡 <60,年齡≥ 60,所有患者,目標BP的實現(xiàn)率（%）,各年齡段患者硝苯地平控釋片組聯(lián)合治療降壓達標均優(yōu)于氨氯地平組,頸動脈基底膜厚度（IMT）mm/年,白晝血壓變

22、化>15mmHg,白晝血壓變化<=15mmHg,P<0.005,Sander D, et al. Circulation. 2000;102:1536.,血壓波動會對血管功能造成損害,白晝收縮壓變化較大者，其頸動脈基底膜增厚的進展明顯更快白晝收縮壓變化較大者，其發(fā)生早期動脈粥樣硬化的相對危險也大,,,,,,,,,,0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0.05mm/年,0.11mm/年

23、,n=286,平穩(wěn)降壓延緩血管病變，減少心腦血管事件,,《中國高血壓防治指南》,為了有效地防止靶器官損害，要求每天24小時內血壓穩(wěn)定于目標范圍內..…. 最好使用一天一次給藥而有持續(xù)24 小時作用的藥物。其標志之一是降壓谷峰比值 >50%......,,,Lancet 2010; 375: 906–15,針對398項試驗的薈萃分析：比較不同類別降壓藥物對收縮壓變異性的影響,,SD: 血壓變異度—— 患者血壓變化的標準差Vari

24、ance Ratio: 變異比—— 患者血壓變化方差（SD2）,評價個體血壓變異(within-individual variance)的替代指標*,2010年Lancet薈萃分析：CCB的收縮壓變異性最低,硝苯地平控釋片治療前后的血壓變異性比較,王俊,李運明,宣兵等. Chin J Stroke. 2012;7(3):172-177,硝苯地平控釋片治療后血壓變異性顯著縮小,原發(fā)性高血壓治療前后SBP、DBP變異性統(tǒng)計（

25、 ，mmHg）,n=64,輕度高血壓患者SBP、DBP變異性,n=53,中度高血壓患者SBP、DBP變異性,治療后收縮壓、舒張壓顯著低于治療前，治療后24h收縮壓、舒張壓變異性低于治療前（P<0.05）,王俊,李運明,宣兵等. Chin J Stroke. 2012;7(3):172-177,P<0.05，與治療前相比,P<0.05，與治療前相比,相關指標證實：硝苯地平控釋片平穩(wěn)性高,硝苯地平控釋片3,氨氯地平4,,

26、,,,3.74,1.12,0.92,0,1,2,3,4,收縮壓舒張壓,收縮壓舒張壓,,,,,3.77,,,,,,,,,,平滑指數（SI）,硝苯地平控釋片1氨氯地平2,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,120,56%,56%,109.3%,98.6%,收縮壓 舒張壓,收縮壓 舒張壓,,,,,,,,,,T/P比值（%）,3.Chin J Clin Pharmacol Ther 2001;6(2). 4.Chinese

27、 Journal of Medicinal Guide. 2005;7(5)(Serial No.40).,J Hypertens Suppl. 1994 Jul;12(5):S23-7. European Journal of Clinical Pharmacology. 2002; 57(11).,硝苯地平控釋片具有高的平滑指數,硝苯地平控釋片具有高的T/P比值,,,,,,,,20,40,60,80,100,120,0,,T/P比

28、值（%）,,,0,1,2,3,4,,,,平滑指數（SI）,,,,,,,,,,,,,,,,,硝苯地平組,氨氯地平組,,,,,*P<0.05,*,*,,60,80,100,120,140,133,81,131,80,收縮壓,舒張壓,隨機、開放、交叉試驗55例原發(fā)性高血壓患者，分別接受硝苯地平20-80mg/d，氨氯地平 2.5-10mg/d隨訪6周,,J Hypertens. 2007; 25(11):2352-2358,i-T

29、ECHO：硝苯地平控釋片控制晨峰血壓優(yōu)于氨氯地平,血壓值（mmHg）,,硝苯地平控釋片降壓同時帶來血管獲益,優(yōu)勢達標是高血壓患者卒中預防的根本，帶來更大臨床獲益,頸動脈IMT：心腦血管危險性的重要指標,無心、腦血管事件生存率,Intern Med 51: 2111-2117, 2012,n=70,高IMT患者的無心血管事件生存率顯著降低,,,,,,,,,,,,,,,,CCB延緩CIMT進展顯著優(yōu)于ACEI,KoshlyamaTopou

30、chlanPontremollStantonELVERA所有研究,研究,n,基線 IMT(μm),改變/年(μm),ACEIs:CCBs11:1118:2116:1534:3563:63142:145,,ACEIs:CCBs:680:720820:840792:7631057:1019,ACEIs:CCBs22: -104-80: -40-65: -110-27: -480: -17,-100

31、,-50,0,50,100,CCBs更優(yōu),ACEls更優(yōu),,,X =4.5, P=0.34,,異質性,２,– 23 ?m (– 42 to – 4)p=0.02,,,,,Stroke. 2006;37:1933-1940,CIMT:頸動脈內中膜厚度,差異(μm/y,95% 可信區(qū)間),INSIGHT研究：硝苯地平控釋片有效延緩IMT增厚,*,,,硝苯地平控釋片,利尿劑,,,+0.0077,-0.0007,進展,延緩,P =0.003

32、,試驗終點,基線,,,Circulation. 2001;103:2949-2954.,N=242，至研究結束，硝苯地平控釋片組延緩IMT的增厚(-0.0007mm/y)，而利尿劑聯(lián)合用藥組IMT繼續(xù)增厚(+0.0077mm/y)，二者之間有明顯統(tǒng)計學意義，P=0.003,mm/年,長效硝苯地平對治療前IMT數值高的動脈改善效果更明顯,p<0.001,p<0.05,p<0.05,,平均最大IMT(mm),頸總動脈C

33、CA,頸動脈球部BUL,頸內動脈ICA,股總動脈CFA,股淺動脈SFA,Blood Pressure 2003;12(Suppl.1):22-29.,,2010年JACC薈萃分析：臨床事件風險與大動脈PWV呈正相關,17 項縱向研究的薈萃分析 ，n=15,877. 隨訪 7.7年,Vlachopoulos C et al. JACC 2010;55:1318-27.,大動脈PWV (高 vs 低),大動脈PWV (每增加一ms

34、 ),大動脈PWV (每增加一個SD ),RR 95% CIRR (95% CI),StudiesRR95% CIRR (95% CI)(N),StudiesRR95% CIRR (95% CI)(N),全部心血管事件,High-risk1.132.01-2.97Low-risk1.161.45-1.96,51.731.09-1.1751.151.08-1.25,51.46

35、1.30-1.6551.481.26-1.74,Q=8.7, p=0.003,Q=0.45, p=0.50,Q=0.01, p=0.92,0.5,1,2,5,0.7,1,1.4,0.5,1,2,5,0.5,1,2,5,1,1.4,1,1.4,0.7,0.7,心血管死亡,High-risk 2.481.94-3.18Low-risk1.681.41-2.01,41.121.07-1.1751.171.

36、07-1.27,41.421.24-1.6451.501.24-1.81,Q=0.18, p=0.68,Q=0.7, p=0.40,Q=2.75, p=0.098,Q=2.07, p=0.15,Q=1.04, p=0.31,41.331.20-1.4841.471.26-1.71,41.101.05-1.1451.181.08-1.29,High-risk2.431.56-3.73Low

37、-risk1.661.48-1.88,全因死亡,Q=6.2, p=0.013,A,B,C,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,硝苯地平控釋片改善運動前后PWV顯著優(yōu)于氨氯地平,20,-40,P=0.0433,Hypertension Res.2009;32:392–398,氨氯地平組,硝苯地平控釋片組,N＝48，兩組分別治療8個月,試驗前后臂踝PWV變化（cm/s）,研究目的：旨在比較長效硝苯地平和氨氯地平對高血壓患者全身動脈僵

38、硬度的作用研究設計：隨機開放性交叉試驗，48例高血壓患者，使用20mg/40mg硝苯地平或2.5/5mg氨氯地平，先服用任一藥物8個月，使血壓低于130/80mmHg，再交叉服用另一藥物8個月,INSIGHT試驗證實：硝苯地平控釋片降壓達標顯著減少心腦血管事件發(fā)生率,*依據 Framingham 數據測定,,,34.5*,17.0,403020100,基線時預測,觀測值,,,,,,,50% 危險性降低,,,Brown

39、 M, et al. Lancet 2000;356:366–72.,心血管終點事件/1000人年,Lancet 2000; 356:366-372,JAMA. 2002;288:2981-2997,以硝苯地平控釋片為基礎的治療方案與利尿劑相比減少卒中11.7%,IMT、PWV與卒中發(fā)生顯著正相關硝苯地平控釋片降壓同時可顯著延緩IMT增厚、降低PWV帶來血管獲益，減少卒中發(fā)生,總 結,神經血管單元概念的產生，揭示了血管相關因素在卒

40、中治療中逐漸受到重視高血壓是心血管綜合征，血管病變與血壓密切正相關硝苯地平控釋片針對卒中患者可優(yōu)勢達標（長期、高效、平穩(wěn)達標）硝苯地平控釋片改善IMT、PWV等指標，帶來血管獲益，更全面預防卒中復發(fā),【藥品名稱】通用名：硝苯地平控釋片商品名：拜新同? (Adalat®)【成份】本品主要成份為硝苯地平?！具m應癥】1．高血壓2．冠心病慢性穩(wěn)定型心絞痛(勞累性心絞痛)【不良反應】常見（≥1/100至&

41、lt;1/10）：頭痛、水腫、血管擴張；少見（≥1/1,000至<1/100）：心悸、低血壓、惡心、消化不良、腸胃脹氣、口干、一過性肝酶升高、勃起功能障礙、非特異性的疼痛；罕見（≥1/10,000至<1/1,000）：瘙癢、牙齦增生；【禁忌】 · 本品禁用于已知對硝苯地平或本品中任何成份過敏者。·硝苯地平禁用于心源性休克。·禁用于有KOCK小囊的患者(直腸結腸切除后作回腸造口)。

42、83;由于酶誘導作用，與利福平合用時，硝苯地平達不到有效的血藥濃度。因而不得與利福平合用。·硝苯地平禁用于懷孕20周內和哺乳期婦女?！咀⒁馐马棥?對于心力衰竭及嚴重主動脈瓣狹窄的患者，當血壓很低時(收縮壓<90mmHg的嚴重低血壓)，服用本品，應十分慎重。2.本品有不可變形的物質，因此胃腸道嚴重狹窄的患者使用本品時應慎重，因為有可能發(fā)生梗阻的癥狀。3.硝苯地平通過細胞色素P4503A4系統(tǒng)代謝消除。因此對細胞色

43、素P4503A4系統(tǒng)有抑制或誘導作用的藥物可能改變硝苯地平的首過效應或清除率。4.本品有不可吸收的外殼，這樣可使藥品緩慢釋放進入人體內吸收。完整的空藥片可在糞便中發(fā)現(xiàn)。5.硝苯地平控釋片含有光敏性的活性成份，因此本品應避光保存。藥片應防潮，從鋁塑板中取出后應立即服用?！旧a企業(yè)】Bayer Schering Pharma AG【分類】處方藥【修訂日期】2010年11月29日本簡處僅供醫(yī)學藥學專業(yè)人士參考，詳細產品情況請