阿莫西林-克拉維酸鉀片在貓?bào)w內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及安全性評(píng)價(jià)研究.pdf

1、阿莫西林/克拉維酸鉀是廣譜抗生素阿莫西林與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸鉀組成的復(fù)方制劑，克拉維酸鉀可保護(hù)阿莫西林不被細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶滅活，從而提高阿莫西林產(chǎn)酶耐藥菌抗菌活性，擴(kuò)大抗菌譜。該藥對(duì)胃酸穩(wěn)定，口服吸收良好，臨床上被廣泛應(yīng)用于呼吸道，泌尿、生殖系統(tǒng)，皮膚、軟組織，骨、關(guān)節(jié)感染等的治療。但關(guān)于阿莫西林/克拉維酸鉀片在貓等寵物上的使用在國內(nèi)鮮有報(bào)道，為了使此藥安全、有效的用于貓等寵物臨床，本試驗(yàn)主要進(jìn)行了以下研究:
　　

2、 1.阿莫西林/克拉維酸鉀的體外藥物敏感性試驗(yàn)
　　 試驗(yàn)采用微量肉湯稀釋法，以大腸桿菌ATCC25922和金黃色葡萄球菌ATCC29213為質(zhì)控菌，以恩諾沙星和阿莫西林為藥物對(duì)照，檢測阿莫西林/克拉維酸鉀對(duì)臨床常見菌株（犬源鏈球菌、大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、沙門氏菌、變形桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌等）的最小抑菌濃度(MIC);同時(shí)測定了其對(duì)鏈球菌和葡萄球菌的敏感率以及兩種藥物聯(lián)用時(shí)的FIC指數(shù)。結(jié)果表明:阿莫西林/克拉維酸鉀對(duì)臨床常見

3、菌株的MIC范圍為0.03125～32μg/mL，阿莫西林MIC范圍為0.0625～256μg/mL，恩諾沙星的MIC范圍為0.0625～32μg/mL，其中一些對(duì)阿莫西林耐藥的菌株對(duì)阿莫西林/克拉維酸鉀同樣敏感;阿莫西林和克拉維酸聯(lián)用后對(duì)鏈球菌、葡萄球菌的FIC值主要分布在≤0.5和0.5～1的范圍內(nèi)，表明兩藥聯(lián)合使用的抗菌效果以協(xié)同和相加作用為主。阿莫西林/克拉維酸對(duì)臨床分離的鏈球菌的敏感率為77.78％(阿莫西林為50％);阿莫西

4、林/克拉維酸對(duì)臨床分離的葡萄球菌的敏感率為100％(阿莫西林為86.67％)。阿莫西林/克拉維酸鉀的抗微生物效果要顯著優(yōu)于阿莫西林。
　　 2.阿莫西林/克拉維酸鉀片劑在貓?bào)w內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究
　　 為了研究阿莫西林/克拉維酸鉀(4∶1)片在健康貓?bào)w內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程及計(jì)算其相對(duì)生物利用度。本試驗(yàn)選用18只健康成年貓，體重2.0～3.5 kg，隨機(jī)平均分為兩組，每組9只，按2×2隨機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，12.5 mg/kg.bw進(jìn)行

5、單劑量內(nèi)服及肌注阿莫西林/克拉維酸鉀片和混懸液，試驗(yàn)間隔5天，采用RP-HPLC法及柱前咪唑衍生化RP-HPLC方法分別測定血漿中阿莫西林、克拉維酸的藥物濃度，3p97藥動(dòng)學(xué)計(jì)算軟件處理血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，得出藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，進(jìn)行房室模型擬合。結(jié)果:試驗(yàn)貓口服阿莫西林/克拉維酸鉀片后，阿莫西林的藥物濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)符合一級(jí)吸收二室模型，主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如下:t1/2ka為（0.97±0.34）h、t1/2ke為（2.09±0.90）h、Tm

6、ax為（1.91±0.53）h、Cmax為（4.65±2.41）μg/mL、AUC為（23.11±8.59）mg/h/mL、V/F為（1.61±1.28）L/kg、Cl為（0.50±0.21）L/h/kg;克拉維酸的藥物濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)符合一級(jí)吸收二室模型，主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù):t1/2ka為（0.42±0.21）h、t1/2ke為（2.75±2.62）h、Tmax為（1.12±0.90）h、Cmax為（0.56±0.21）μg/mL、AUC為

7、（1.77±0.86）mg/h/mL、V/F為（3.39±2.17）L/kg、Cl為（1.40±0.92）L/h/kg。以肌肉注射液為參比制劑，得出貓口服阿莫西林/克拉維酸鉀片劑后，血漿中阿莫西林和克拉維酸的相對(duì)生物利用度分別為39.87％和26.42％。
　　 3.阿莫西林/克拉維酸鉀片劑對(duì)貓的安全性評(píng)價(jià)
　　 試驗(yàn)選用24只健康成年貓作為研究對(duì)象，體重2.0～3.5 kg，隨機(jī)平均分成4組，每組6只，分別為對(duì)照不用藥

8、組、臨床推薦劑量組（12.5 mg/kg.bw）、3倍臨床推薦劑量組（37.5 mg/kg.bw）、5倍臨床推薦劑量組（62.5 mg/kg.bw），連續(xù)口服給藥7天。記錄給藥期間的臨床癥狀，分別于第0、4、8天檢測血液學(xué)、血生化指標(biāo)、尿液指標(biāo)，試驗(yàn)結(jié)束后觀察病理解剖組織學(xué)變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn):試驗(yàn)期間臨床癥狀未觀察到異常，試驗(yàn)結(jié)束后，各組動(dòng)物的體增重與對(duì)照組比較，差異均不顯著(P＞0.05);血液學(xué)檢測除5倍推薦劑量組在第8天給藥后白細(xì)胞計(jì)

9、數(shù)與對(duì)照組比較顯著降低(P＜0.05)外，其余各組試驗(yàn)貓檢測指標(biāo)均正常;血生化指標(biāo)檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)5倍臨床推薦治療劑量組給藥4天后總膽紅素（Tbil）、肌酐(Crea)在與對(duì)照組相比顯著降低（P＜0.01）;谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)顯著升高(P＜0.05)，但在給藥8天后均恢復(fù)正常，總蛋白(TP)、氯離子(Cl)在給藥8天后顯著降低(P＜0.05)。3倍推薦劑量組、5倍推薦劑量組在給藥后（第4、8天）堿性磷酸酶(ALP)與