HER2基因擴(kuò)增及蛋白表達(dá)與胃癌臨床的關(guān)系.pdf

1、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院 07 級同等學(xué)力碩士學(xué)位論文 8HER2 基因擴(kuò)增及蛋白表達(dá)與胃癌臨床的關(guān)系 HER2 基因擴(kuò)增及蛋白表達(dá)與胃癌臨床的關(guān)系 前 言 人表皮生長因子受體 2(Human epidermal growth factor receptor 2，HER2)，即 ErbB2，c-erbB2，Neu 或 P185，是 185-kDa 單鏈跨膜糖蛋白，其編碼基因位于 17號染色體(17q21-22)。HER2 是人表皮生長因子受

2、體（Epidermal Growth Factor Receptor， EGFR） 家族成員之一。 該家族還包括 HER1 （即 ErbB1 或 EGFR） 、 HER3 （ErbB3）和 HER4（ErbB4） [1]。 HER2 同其他 EGFR 家族成員一樣，也是 I 型跨膜糖蛋白，包含三個部分：胞外的配體結(jié)合區(qū)，跨膜區(qū)和具有酪氨酸激酶活性的胞內(nèi)區(qū) [2]。EGFR 家族成員的胞外的配體結(jié)合區(qū)可分為 4 個子區(qū)域，I 和 III

3、子區(qū)域構(gòu)成配體結(jié)合區(qū)，II 和 IV 子區(qū)域參與EGFR 成員間形成同源或異源二聚體， 其中 II 子區(qū)域有一段呈發(fā)夾結(jié)構(gòu)， 在形成二聚體過程中起主要作用 [3-5]。 通常 EGFR 家族其他成員的 I 和 III 子區(qū)域處于開放狀態(tài)等待與配體結(jié)合，II 和 IV 子區(qū)域處于關(guān)閉狀態(tài)，封閉 II 子區(qū)域的發(fā)夾結(jié)構(gòu)。當(dāng) I 和III 子區(qū)域同配體結(jié)合后致構(gòu)象改變， 使 II 和 IV 子區(qū)域處于開放狀態(tài)， 顯露發(fā)夾結(jié)構(gòu)，從而同其它 EG

4、FR 形成二聚體，觸發(fā)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。晶體衍射實驗顯示大部分 HER2的 II 和 IV 子區(qū)域處于開放狀態(tài)，提示 HER2 更易于同其他 EGFR 成員形成二聚體 [6]。HER2 跨膜區(qū)是由 23 個氨基酸組成的單α螺旋 [7]。 HER2 的胞內(nèi)區(qū)包含近膜區(qū)、 酪氨酸激酶區(qū)和 C-末端。近膜區(qū)負(fù)責(zé)連接跨膜區(qū)和酪氨酸激酶區(qū)，C-末端參與磷酸化，并為具有 SH2 (Src homology 2)結(jié)構(gòu)域或者 PTB(phosphotyrosi

5、ne binding)結(jié)構(gòu)域的信號分子提供停泊位點，酪氨酸激酶區(qū)隨著二聚體的形成及 C-末端上特定的酪氨酸殘基被磷酸化而被激活，引發(fā)下游信號的轉(zhuǎn)導(dǎo) [8-10]。 研究發(fā)現(xiàn) HER2 無天然配體，EGFR 其它家族成員可與特定配體結(jié)合，HER2 需同上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院 07 級同等學(xué)力碩士學(xué)位論文 10者高 [23,24,27,36,38]。在 HER2 同患者預(yù)后的關(guān)系上，有些研究認(rèn)為 HER2 陽性同不良的預(yù)后有關(guān)[23,25,26

6、,28,30,35]，也有研究認(rèn)為無關(guān) [ 21,24,27,33,34,36,38,]。 雖然 HER2 在胃癌中的具體作用仍不十分清楚，但對 HER2 陽性胃癌的分子靶向治療卻已證實有效，在體外實驗中，單克隆抗體對 HER2 陽性胃癌細(xì)胞株的生長表現(xiàn)出抑制作用 [40]，并能增強(qiáng)化療藥物對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用 [41]。在動物實驗中，單克隆抗體對裸鼠皮下移植瘤的生長表現(xiàn)出抑制作用 [42]，單克隆抗體還能夠延長腹膜轉(zhuǎn)移裸鼠的生存期 [

7、43]。 ToGA 研究是一項開放性國際多中心、隨機(jī)對照的 III 期臨床研究，是目前關(guān)于赫賽汀應(yīng)用于胃癌治療的最大、最權(quán)威的研究，有歐洲、美洲、亞洲、非洲及大洋洲等地的 24 個國家的 130 多個研究機(jī)構(gòu)參與。2009 年公布的數(shù)據(jù)顯示，通過 FISH和 IHC 檢測胃癌中 HER2 的陽性率為 20.9%，Lauren 分型腸型胃癌中 HER2 陽性率顯著高于彌漫型和混合型 [44]；療效方面的數(shù)據(jù)顯示以 5-Fu（或卡培他賓）加

8、順鉑作為基礎(chǔ)化療方案，聯(lián)合應(yīng)用赫賽汀的聯(lián)合化療組總體生存期和無進(jìn)展存活期都優(yōu)于基礎(chǔ)化療組 [45]。 基于 ToGA 研究的結(jié)果， 2010 年歐盟和美國 FDA 先后批準(zhǔn)了赫賽汀在晚期胃癌中的應(yīng)用。 由于 HER2 是乳腺癌和胃癌中應(yīng)用赫賽汀治療的決定性指標(biāo)，故對其檢驗的準(zhǔn)確性有極高要求。乳腺癌研究中，在 2007 年美國臨床腫瘤學(xué)協(xié)會(ASCO)和美國病理醫(yī)師學(xué)院(CAP)公布指南 [46]之前多依據(jù)美國 FDA 批準(zhǔn)的 Herce

9、pTest 評分系統(tǒng)來作為 IHC的評分標(biāo)準(zhǔn)： 0 為完全沒有染色或＜10%腫瘤細(xì)胞有細(xì)胞膜染色， 1+為＞10%的腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)微弱、不完整的細(xì)胞膜染色，2+為＞10%的腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)弱至中度的完整細(xì)胞膜染色，3+為＞10%的腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)強(qiáng)的完整細(xì)胞膜染色。FISH 的檢測標(biāo)準(zhǔn)：雙探針FISH 檢測 HER2 與 CEP17 比值≥2 為 FISH 檢測陽性，HER2 與 CEP17 比值＜2 為陰性。單探針 FISH 檢測 HER2 基