重型β地中海貧血鐵狀態(tài)、肝臟病理及相關(guān)因素分析.pdf

1、本中心自1999年以來(lái)對(duì)65例(1.5-14歲)擬行造血干細(xì)胞移植的重型β地中海貧血患兒開(kāi)展了術(shù)前肝活檢(肝纖維化分期、含鐵血黃素細(xì)胞百分比)、肝、脾、骨髓MR檢查(肝、脾/腰肌SIR，紅骨髓面積大小)、血清鐵蛋白、血清肝纖維化(透明質(zhì)酸HA、Ⅲ型前膠原PCHⅢ、Ⅳ型膠原CⅣ和層粘連蛋白LN)檢查。這些患兒長(zhǎng)期在我院輸血并去鐵治療，定時(shí)隨訪。我們積累了豐富、寶貴的第一手臨床資料。本研究旨在探討肝臟鐵沉積和含鐵血黃素細(xì)胞比例，鐵狀態(tài)和上述

2、指標(biāo)以及肝功能(ALT和AST)、膽紅素、累積輸血量等各項(xiàng)參數(shù)之間的關(guān)系，找到一個(gè)能代替肝活檢，準(zhǔn)確、動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)重型β地中海貧血患兒鐵負(fù)荷的變化規(guī)律。 目的：比較肝纖維化的不同分期和含鐵血黃素細(xì)胞比例不同等級(jí)的平均血清鐵蛋白值，探討肝纖維化程度和含鐵血黃素細(xì)胞比例與血清鐵蛋白的相關(guān)性；肝纖維化程度、含鐵血黃素細(xì)胞比例與肝臟大小的相關(guān)性，以及肝穿刺結(jié)果和其他實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)資料和輸血量的相關(guān)性；研究可能影響肝穿刺結(jié)果某些因素之間的

3、相關(guān)性；得出一個(gè)肝臟穿刺病理結(jié)果和相關(guān)因素的線性多重回歸方程；比較造血干細(xì)胞(HSCT)植入組和未植入組的鐵負(fù)荷。旨在探討：(1)肝穿刺這種有創(chuàng)性檢查與血清鐵蛋白、物理檢查肝臟大小和其他實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)資料和累積輸血量的相關(guān)性；(2)血清鐵蛋白、物理檢查肝臟大小和其他實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)資料、輸血量之間的相關(guān)性；(3)找到一個(gè)能代替肝臟鐵沉積和/或肝臟纖維化的多重線性回歸方程；(4)鐵負(fù)荷嚴(yán)重程度對(duì)造血干細(xì)胞移植治療重型β地中海貧血植入

4、率的影響。 材料與方法：1.研究對(duì)象本研究收集1999年至2005年間，長(zhǎng)期在我院輸血治療并追蹤觀察，擬行或已行造血干細(xì)胞移植的65名重型β地中海貧血患兒臨床資料，男39例(60.0％)，女26例(40.0％)，年齡(x±s)為6.7±3.2歲。患兒初次就診時(shí)，均經(jīng)血紅蛋白電泳和β地貧基因檢查確診。 所有65名患兒在我院長(zhǎng)期輸血和去鐵治療，并定期復(fù)查血清鐵蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶、血清膽紅素(直接膽紅素和間接膽紅素)

5、。59例行肝臟穿刺活檢術(shù)，37例行肝臟和股骨頭紅骨髓面積、32例接受脾臟有關(guān)鐵沉積的MRI影像學(xué)檢查，其中有35例同時(shí)行肝活檢穿刺術(shù)和肝臟或脾臟MRI影像學(xué)檢查。影像學(xué)檢查和肝活檢間隔前后不超過(guò)2個(gè)月。血清鐵蛋白采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定，與行肝活檢和影像學(xué)檢查同步，并且排除急性感染和炎癥，以入院去鐵治療前的檢驗(yàn)值為準(zhǔn)。肝臟病理檢查結(jié)果包括肝臟纖維化程度和含鐵細(xì)胞比例的分級(jí)；輸血量取自患兒起病時(shí)間至病例回顧時(shí)點(diǎn)的累積輸血量與體

6、重的比值(ml/kg)；去鐵胺采用二分變量，根據(jù)我國(guó)患兒去鐵治療實(shí)際情況，分為：較規(guī)則使用(≥30-40mg/kg×5d/month)為1，不規(guī)則使用(＜30mg/kg×5d/month)為0；血紅蛋白值取自每次返院輸血前所測(cè)平均值。肝纖四項(xiàng)，血清HA、PCⅢ、CⅣ和LN于肝活檢前1天采集標(biāo)本，集中由實(shí)驗(yàn)室專人同時(shí)檢測(cè)。 65名患兒中有22例己接受造血干細(xì)胞移植，成功植入11例，未植入或自體恢復(fù)11例。 2.研究方法統(tǒng)計(jì)

7、學(xué)分析：符合正態(tài)分布連續(xù)性計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，非正態(tài)分布及等級(jí)計(jì)數(shù)資料用中位數(shù)描述。正態(tài)分布計(jì)量資料兩兩比較使用t檢驗(yàn)，正態(tài)分布且方差相等的多組均數(shù)比較采用方差分析，以LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料分布的檢驗(yàn)采用χ2或四格表Fisher精確概率檢驗(yàn)法。肝臟纖維化程度和含鐵血黃素細(xì)胞比例與MRI定量資料及實(shí)驗(yàn)室定量資料的相關(guān)性分析，如為正態(tài)分布資料，進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析；如為非正態(tài)的計(jì)量資料或等級(jí)資料之間的相關(guān)性分析，

8、采用Spearman相關(guān)分析法。含鐵血黃素細(xì)胞比例按照鐵沉積分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，轉(zhuǎn)換成等級(jí)資料。肝穿刺結(jié)果和相關(guān)影響因素的關(guān)系采用多重線性回歸方法。 結(jié)果：1.我院隨訪的廣東地區(qū)重型β地中海貧血患兒發(fā)展為肝纖維化的平均年齡為6.7歲。肝纖維化四期血清鐵蛋白水平遞增，0～Ⅳ期平均血清鐵蛋白(μg/L)水平分別為998.9、5624.3、6938.5、25546.50。0～Ⅱ期間無(wú)顯著差異，但均與Ⅲ期有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差別。 2.肝臟纖維化

9、程度和SIL/M(r=-0.44)、股骨頭近端紅骨髓面積(r=0.71)、AST(r=0.36)、ALT(r=0.41)、血清鐵蛋白(r=0.62)、肝腫大程度(r=0.32)和累積輸血量(r=0.42)顯著相關(guān)(p＜0.05)，而含鐵血黃素細(xì)胞分級(jí)和SIL/M(r=-0.35)、血清鐵蛋白(r=0.46)的相關(guān)性亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；肝纖維化程度和直接膽紅素、間接膽紅素、脾腫大程度以及含鐵血黃素細(xì)胞比例分級(jí)和股骨頭紅骨髓面積、AST、ALT

10、、累積輸血量、直接膽紅素、間接膽紅素、肝腫大程度、脾腫大程度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)上關(guān)聯(lián)。 3.肝臟穿刺結(jié)果相關(guān)影響因素之間，血清鐵蛋白與SIL/M(r=-0.53)、股骨頭紅骨髓面積(r=0.43)、AST(r=0.39)、ALT(r=0.28)、肝臟腫大程度(r=0.30)、累積輸血量(r=0.33)顯著相關(guān)(P＜0.05)，但與血紅蛋白水平無(wú)關(guān)聯(lián)。SIL/M和股骨頭近端紅骨髓面積(r=-0.40)、AST(r=-0.50)、ALT(r=

11、-0.34)顯著相關(guān)。肝腫大程度和股骨頭紅骨髓面積(r=0.40)、AST(r=0.30)、血紅蛋白(r=-0.27)及紅骨髓面積和累積輸血量(r=0.49)也在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上存在著相關(guān)性(P＜0.05)。4.對(duì)肝臟纖維化程度和影響因素之間進(jìn)行多重回歸分析，肝纖維化程度=0.158×紅骨髓面積+9.726×10-6×鐵蛋白-0.186，準(zhǔn)確率為70％，靈敏度100％，特異度54.5％，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值85.7％，陰性預(yù)測(cè)值100％，對(duì)肝纖維化0

12、期預(yù)測(cè)意義不及其他3期大。 5.行造血干細(xì)胞移植治療的患兒，植入組和未植入組在血清鐵蛋白水平(t=1.09，p=0.29)、肝臟纖維化程度(t=1.51，p=0.17)、含鐵血黃素細(xì)胞比例(t=0.70，p=0.50)、股骨頭近端紅骨麓面積(t=0.56，p=0.59)和SIL/M(t=-0.04，p=0.97)上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 結(jié)論：1.廣東地區(qū)重型β地中海貧血患兒發(fā)展為肝纖維化的平均年限為6.7年。肝纖維化四期平均血

13、清鐵蛋白水平遞增，0～Ⅱ期間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但均與Ⅲ期有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差別。 2.肝纖維化程度和SIL/M、股骨頭近端紅骨髓面積、AST、ALT、血清鐵蛋白、肝腫大程度和累積輸血量顯著相關(guān)，而含鐵血黃素細(xì)胞分級(jí)和SIL/M、血清鐵蛋白亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的相關(guān)性；肝纖維化程度和直接膽紅素、間接膽紅素、脾腫大程度以及含鐵血黃素細(xì)胞比例分級(jí)和股骨頭紅骨髓面積、AST、ALT、累積輸血量、直接膽紅素、間接膽紅素、肝脾腫大程度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)上關(guān)聯(lián)。肝纖

14、維化程度可作為反映鐵負(fù)荷的可靠指標(biāo)。 3.肝臟穿刺結(jié)果相關(guān)影響因素之間：血清鐵蛋白與SIL/M、股骨頭紅骨髓面積、AST、ALT、肝臟腫大程度和累積輸血量相關(guān)(P＜0.05)，但與血紅蛋白水平無(wú)關(guān)聯(lián)。SIL/M和股骨頭近端紅骨髓面積、AST、ALT顯著相關(guān)。肝腫大程度和股骨頭紅骨髓面積、AST也在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上存在著相關(guān)性。股骨頭紅骨髓面積從影像學(xué)上可作為衡量機(jī)體鐵負(fù)荷的參數(shù)。 4.肝纖維化程度和相關(guān)因素得出多重回歸方程：

15、肝纖維化程度=0.158×紅骨髓佰積+9.726×10-6×鐵蛋白-0.186，準(zhǔn)確率為70％，靈敏度100％，特異度54.5％，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值85.7％，陰性預(yù)測(cè)值100％，而且主要對(duì)肝纖維化Ⅰ期以上(含Ⅰ期有更大預(yù)測(cè)價(jià)值；而含鐵血黃素細(xì)胞分級(jí)與相關(guān)因素未得出多重回歸方程。5.行造血干細(xì)胞移植治療的患兒，植入組和未植入組在血清鐵蛋白水平、肝朋纖維化程度、含鐵血黃素細(xì)胞比例、股骨頭近端紅骨髓面積上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但尚不能說(shuō)明鐵負(fù)荷對(duì)植入率無(wú)影