髓過氧化物酶和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶基因多態(tài)性對肺癌易感性的影響研究.pdf

1、自20世紀70年代以來，我國癌癥呈明顯上升趨勢，現(xiàn)已成為我國城、鄉(xiāng)居民的主要死因之一，其中肺癌的上升趨勢更為明顯。病因?qū)W研究提示，吸煙和環(huán)境致癌物在肺癌發(fā)展中占有重要地位，流行病學資料發(fā)現(xiàn)，肺癌患者中存在家族聚集現(xiàn)象，認為肺癌發(fā)生與遺傳易感性有關，如代謝酶多態(tài)性等。 髓過氧化物酶(Myeloperoxidase，MPO)是存在于單核巨嗜細胞和中性粒細胞中的Ⅰ相代謝酶，MPO可代謝激活多種與肺癌有關的環(huán)境致癌物，如多環(huán)芳烴類致癌物

2、苯并(a)芘，使之成為有高度反應活性的苯并(a)芘-7,8-二醇-9，10-環(huán)氧化物(benzo[a]-pyrene7,8-dihydro-did-9,10-epoxide,BPDE)，引起DNA損傷而啟動細胞癌變。MPO基因啟動子第-463位點G→A突變，導致位于Alu激素反應元件的SP1轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點消失，則使MPO轉(zhuǎn)錄水平下降。因此使MpO表達降低的基因多態(tài)，就有可能影響個體對疾病包括肺癌等的易感性，即G→A突變可能降低肺癌的發(fā)

3、生風險。 Ⅱ相代謝酶GSTs與谷胱甘肽結(jié)合，催化外源性致癌物的解毒反應。GSTs家族中,GSTP1在肺組織表達量最高，代謝多種致癌物包括終致癌物BPDE。GSTP1基因存在外顯子5(Ile105→Val)單核苷酸多態(tài)位點，GSTP1酶-Val105的熱穩(wěn)定性比GSTP1酶-Ile105的低2～3倍，說明GSTP1基因Ile105→Val多態(tài)性會增加肺癌危險度。 本研究采用PCR-RFLP(Polymerasechainr

4、eaction-restrictionfragmentlengthpolymorphism，聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態(tài)性)方法，檢測MPO基因-463位點G→A多態(tài)性和GSTP1基因外顯子5第105位點Ile→Val多態(tài)性在河南籍漢族人肺癌患者和正常對照人群中的基因分布頻率，探討這兩基因單核苷酸多態(tài)性與肺癌遺傳易感性的關聯(lián)，欲用于篩檢出肺癌高危人群，亦為肺癌遺傳易感性研究提供科學參考資料。 方法；1標本收集采集研究對象外周

5、血標本。121例肺癌患者，男76例，女45例，年齡33～79歲，排除其他惡性腫瘤史及呼吸系統(tǒng)相關疾病史；121例健康對照，男74例，女47例，年齡38～86歲。兩組人群均為河南籍漢族人。 2基因型分析PCR擴增目的片段，分別以限制性內(nèi)切酶AciI和Alw261對MPO基因-463位點和GSTP1基因外顯子5第105位點進行酶切，采用RFLP技術(shù)進行基因型分析。 3應用SPSS12.0軟件包進行統(tǒng)計學分析。主要方法包括單因

6、素和組內(nèi)分組資料χ2檢驗，Mantel-Haenszel法，Hardy-Weinberg吻合度檢驗、非條件Logistic回歸等。檢驗水準α=0.05。 結(jié)果；1MPO基因多態(tài)性與肺癌遺傳易感性關系對照組與肺癌組人群的A等位基因頻率分別為22.31％和21.90％，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。對照組與肺癌組的A/A基因型頻率分別為5.8％和5.0％，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。至少攜帶一個MPOA等位基因基因型，未見

7、降低肺癌發(fā)生風險(P＞0.05)。MPO基因型在不同病理類型的基因型分布頻率，差異不具統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。MPO危險基因型G/G與重度吸煙二者共同作用時，能明顯增加肺癌危險，經(jīng)調(diào)整OR(95％CI)為4.10(1.50～11.23)。MPO基因多態(tài)與吸煙間的交互作用經(jīng)檢驗無統(tǒng)計學意義(χ2=2.912，P＞0.05)。 2GSTP1基因多態(tài)性與肺癌遺傳易感性關系GSTP1基因Val等位基因在對照和病例兩組分布頻率分別為1

8、9.42％和32.23％，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。與GSTP1Ile/Ile基因型相比，Ile/Val和Val/Val基因型均可能增加肺癌危險度，調(diào)整OR(95％CI)分別為1.99(1.13～3.52)和3.22(1.23～8.46)。GSTP1基因Val等位基因與肺癌發(fā)生風險有關聯(lián)調(diào)整OR(95％CI)為2.21(1.30～3.75)，經(jīng)吸煙分層后，Val等位基因型增加吸煙者肺癌危險，調(diào)整OR(95％CI)為3.69(1.

9、51～9.04)，且主要增加肺鱗癌的患病風險(調(diào)整0R=3.05，95％CI：1.47～6.36)。攜帶GSTP1突變基因型與吸煙二因素共同作用時，比單一因素更能影響肺癌發(fā)生風險，調(diào)整OR(95％CI)為9.97(2.77～35.90)。經(jīng)檢驗GSTP1基因多態(tài)與吸煙間的交互作用無統(tǒng)計學意義(χ2=1.897，P＞0.05)。 3MPO基因和GSTP1基因交互作用與肺癌危險的關系MPO-463G→A與GSTP1Ile105Val