C反應蛋白與內(nèi)臟脂肪型肥胖及其相關(guān)靶器官損害的關(guān)系.pdf

1、背景和目的: 肥胖已成為全世界一個主要的社會健康問題，與正常體重者相比，肥胖者發(fā)展成多種慢性疾病的危險性極高。心血管代謝病與肥胖之間的聯(lián)系涉及到多個相互關(guān)聯(lián)的危險因子，不僅包括傳統(tǒng)的冠心病危險因子如糖尿病和高血壓，還可能涉及一些炎癥因子等。研究證實肥胖與前炎癥狀態(tài)高度相關(guān)，減肥能顯著降低心血管和代謝病的危險，并導致一些炎癥標記物，如白介素-6(IL-6)和C反應蛋白(CRP)相應減少。因此，慢性低度炎癥反應在介導心血管代謝病中起

2、重要作用。近年高敏CRP(hs-CRP)巳在臨床上作為一個反映低度炎癥的指標，研究顯示健康人群血清CRP基線水平可以比較準確地預測未來心臟病、中風、心臟猝死危險性和外周血管性疾病的發(fā)生情況。 近年的研究提示肥胖可以直接和間接導致CRP水平升高。肥胖與促炎癥狀態(tài)有關(guān)。脂肪組織可能直接參與和調(diào)節(jié)炎癥因子誘導CRP的產(chǎn)生，但脂肪組織中產(chǎn)生的CRP有何病理生理意義尚不清楚。多個橫斷面研究證實，肥胖和CRP水平存在較強的相關(guān)性，如女性CR

3、P與體重指數(shù)(BMI)的相關(guān)性強于男性，而男性中心性肥胖則與CRP相關(guān)性更好。此外，許多研究還證實血漿CRP水平與血壓、血脂和血糖等心血管代謝危險因素相關(guān)，我們既往研究表明hs-CRP水平還與代謝綜合征的心腎血管等靶器官損害有關(guān)。Rideker報道如將CRP和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)水平結(jié)合起來更能反映心血管事件的預后。新近的JUPITER研究顯示在LDL-c水平不高，而hs-CRP水平升高的“健康人群”中予以他汀類藥物干預則能

4、顯著降低心腦血管事件達44％。另外，腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在心血管和代謝病的病理生理過程中也發(fā)揮重要作用，臨床上應用血管緊張素受體阻斷劑(ARB)和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑均能有效地減少心血管代謝危險因素和保護靶器官，也能減少炎癥反應。他人與我們既往的實驗研究和初步的臨床觀察顯示ARB能減少內(nèi)臟脂肪堆積。上述研究給予我們以下啟示：1.僅依據(jù)LDL-C水平尚不足以反映人群的心血管風險；2.hs-CRP在預測心血管事件方面有其獨特之處，

5、但臨床應用hs-CRP時，最好結(jié)合其他危險因素綜合分析；3.他汀類能降低CRP，是否ARB也有類似作用。4.CRP是否與RAS有內(nèi)在聯(lián)系。由于CRP與肥胖關(guān)系密切，因此，高水平hs-CRP同時合并腹型肥胖的人群與LDL-c升高合并腹型肥胖的人群，在心血管代謝危險性和靶器官損害方面有何差異尚不明確；其次肥胖狀態(tài)下脂肪的CRP表達和分布，及其對脂肪細胞和血管細胞的RAS有何影響？應用ARB干預后心血管代謝危險因素的改變與內(nèi)臟脂肪堆積和hs-

6、CRP的變化是否關(guān)聯(lián)？為此，本研究將分三個部分進行：①臨床研究：hs-CRP在內(nèi)臟脂肪型肥胖及其靶器官損害中的作用；②實驗研究：探討CRP對脂肪和血管平滑肌細胞RAS和增殖信號分子的作用；③臨床藥物干預試驗：觀察替米沙坦治療肥胖型高血壓合并糖尿病24周后的心血管代謝危險因素、內(nèi)臟脂肪和hs-CRP的變化。 對象與方法: 1.臨床橫斷面研究：檢測住院患者的hs-CRP水平、肥胖相關(guān)指標、腹部脂肪分布情況，通過統(tǒng)計分析，觀察

7、hs-CRP與內(nèi)臟脂肪型肥胖及其相關(guān)靶器官損害的作用。 2.動物實驗研究：觀察CRP在人及大鼠脂肪組織中的表達，并探討CRP對脂肪和血管平滑肌細胞RAS和增殖信號分子的作用。 3.臨床試驗：采取開放、陽性對照、干預治療試驗，入選56例肥胖型高血壓合并糖尿病患者，給予替米沙坦干預24周，觀察其血壓、hs-CRP水平、脂肪組織測量指標及代謝相關(guān)指標的變化，觀察替米沙坦能否有效地減少腹內(nèi)脂肪堆積，對hs-CRP及其心血管代謝危

8、險因素有何影響。 主要研究結(jié)果: 1.臨床橫斷面研究 1) hs-CRP與內(nèi)臟脂肪型肥胖的關(guān)系 不管是男性還是女性，內(nèi)臟脂肪面積(VA)升高的患者血漿hs-CRP水平均顯著高于VA正常的患者(p<0.01)，而男性和女性比較無顯著差異；Logistic逐步回歸分析結(jié)果顯示，男性和女性患者中，hs-CRP水平均是發(fā)生內(nèi)臟脂肪型肥胖的獨立危險因素。 2)血漿hs-CRP水平與靶器官損害的關(guān)系

9、 VA升高+hs-CRP升高和VA升高+hs-CRP正常組LVMI、IMT均顯著高于VA正常+hs-CRP正常組(p<0.01)； VA升高+LDL升高和VA升高+LDL正常組UAER、LVMI、IMT均顯著高于VA正常+LDL正常組(p<0.01)； VA升高+LDL升高組LVMI、IMT顯著高于VA正常+LDL升高組(p<0.01，p<0.05)，VA升高+LDL正常組的LVMI顯著高于VA正常+LDL升高組(p<0.01)； VA

10、升高+hs-CRP升高組左室肥厚、頸動脈粥樣硬化的罹患率顯著高于VA正常+hs-CRP正常組(p<0.05，p<0.05)，VA升高+hs-CRP正常組頸動脈粥樣硬化罹患率明顯高于VA正常+hs-CRP正常組(p<0.05)；VA升高+LDL升高組頸動脈粥樣硬化的罹患率顯著高于VA正常+LDL正常組和VA正常+LDL升高組(p<0.05，p<0.05)，VA升高+hs-CRP正常組頸動脈粥樣硬化罹患率明顯高于VA正常+hs-CRP正常組

11、(p<0.05)。 2.動物實驗研究 1) CRP在人和大鼠的脂肪組織均有表達，而肥胖的人和大鼠的腸系膜白色脂肪組織中CRPmRNA和蛋白表達與正常體重對照組比較無顯著性差異，且CRP蛋白表達也無性別差異。 2) CRP能顯著增加3T3-L1前脂肪細胞和平滑肌細胞內(nèi)游離鈣濃度。 3) CRP干預24小時能濃度依賴性地顯著增加誘導成熟的3T3-L1脂肪細胞和大鼠平滑肌細胞ACE、AngII、ATIR、P-E

12、RK的蛋白表達；而顯著減少ACE2的蛋白表達；但對總ERK蛋白表達沒有顯著性影響。 3.臨床試驗研究 1)替米沙坦干預24周后，女性患者的WC、WHR、VA較干預前顯著下降(p<0.05，p<0.01 p<0.05)，男性患者干預前后各體脂參數(shù)無顯著變化。 2)男性VA減少的患者，hs-CRP顯著下降(p<0.05)，而女性患者不管體脂參數(shù)增加或減少，hs-CRP均無顯著變化。 3) VA減少的男性患者干

13、預后UA水平明顯下降(p<0.01)，其他指標干預前后無明顯變化。 結(jié)論: 1.hs-CRP與腹內(nèi)脂肪堆積關(guān)系密切，hs-CRP是發(fā)生內(nèi)臟脂肪型肥胖的獨立危險因素。 2.在內(nèi)臟脂肪型肥胖患者中，合并hs-CRP水平增高者，其靶器官損害也更顯著。 3.CRP顯著上調(diào)血管和脂肪細胞的RAS和ERK增殖信號分子，可能部分通過刺激鈣內(nèi)流來介導。 4.替米沙坦治療可以顯著減少部分患者的內(nèi)臟脂肪面積，男性內(nèi)臟