胎盤生長因子在肝細(xì)胞癌和癌周肝組織中表達及其預(yù)后價值.pdf

1、目的
　　肝細(xì)胞癌(HepatocellularCarcinoma,HCC)(簡稱肝癌)是全球第六位常見腫瘤,也是第三位腫瘤致死病因。雖然手術(shù)治療肝癌己明顯提高患者的生存,但是術(shù)后高復(fù)發(fā)仍是提高患者生存的主要障礙,而以血管內(nèi)皮生長因子靶向藥物為代表的抗血管生成藥物有望成為預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的新手段。血管內(nèi)皮生長因子靶向治療已成為晚期肝癌的重要治療手段,但是由于耐藥的出現(xiàn),其臨床療效受限。動物實驗證實靶向胎盤生長因子(Placenta

2、lGrowthFactor,P1GF)的治療腫瘤有效且較少產(chǎn)生耐藥。P1GF在肝癌發(fā)生發(fā)展中的作用還是不甚明確。本研究探索P1GF在肝癌和癌周肝組織中的表達及其預(yù)后價值。
　　材料和方法
　　收集1999年1月-2008年3月期間在中山醫(yī)院肝腫瘤外科行根治性切除術(shù)的肝癌患者的腫瘤和癌周肝組織的標(biāo)本[共三個隊列,包括隊列1(105對石蠟標(biāo)本)、隊列2(37對石蠟標(biāo)本和冰凍標(biāo)本)以及驗證隊列(394對石蠟標(biāo)本)]?；颊卟±泶_診均

3、為肝癌,術(shù)前均未接受任何治療手段。收集40例乙肝表面抗原陰性的肝血管瘤患者的正常肝組織的石蠟標(biāo)本。免疫組織化學(xué)方法檢測組織芯片中的P1GF和缺氧誘導(dǎo)因子1α(Hypoxia-inducibleFactor1α,HIF-1α)的表達。實時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測P1GF的mRNA的表達。分析P1GF的表達與患者年齡、性別、腫瘤直徑、包膜、微血管癌栓、腫瘤細(xì)胞分化程度等臨床病理特征以及患者總體生存時間(OverallSurvival,OS)

4、和患者復(fù)發(fā)時間(TimetoRecurrence,TTR)的關(guān)系。比較癌周肝組織中P1GF、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子-A(VascularEndothelialGrowthFactor-A,VEGF-A)和VEGF-B的預(yù)后價值。
　　結(jié)果
　　隊列1中的癌周肝組織中的P1GF表達水平(meanIOD:0.019±0.016)顯著高于腫瘤(0.007±0.011,P＜0.001)和正常肝組織(0.008±0.009,P＜0.00

5、1)。隊列2中的癌周肝組織的P1GFmRNA水平(mean-△CT:-9.9±0.25)也顯著高于腫瘤(-11.6±0.25,P＜0.001)。PlGF的mRNA和蛋白水平的表達在腫瘤(r=0.604,P=0.006)和癌周肝組織(r=0.561,P=0.012)中都是相關(guān)的。
　　腫瘤里PIGF表達的高低與患者OS(P=0.079)及TTR(P=0.958)沒有相關(guān)性,而癌周肝組織中P1GF的高表達與大腫瘤(P=0.002)、肝

6、內(nèi)播散(p=0.005)和高TNM分期(P=0.048)有關(guān),并且是患者OS(P=0.026)和TTR(P=0.04.1)的獨立危險因素。在獨立的驗證隊列中,癌周P1GF的高表達也是患者OS(P＜0.001)和TTR(P=0.003)的危險因素。
　　以24個月為分界點將肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)分為早期復(fù)發(fā)和晚期復(fù)發(fā)。癌周肝組織中P1GF的高表達與早期復(fù)發(fā)有關(guān)(P=0.011)而與晚期復(fù)發(fā)無關(guān)(P=0.266)。腫瘤P1GF表達的高低與早期復(fù)

7、發(fā)(P=0.821)和晚期復(fù)發(fā)(P=0.538)均無關(guān)。
　　在癌周肝組織中,PIGF的表達與缺氧指標(biāo)(HIF-1α)的表達相關(guān)(r=0.235,P=0.017)。經(jīng)體外實驗證實,人肝臟細(xì)胞L02在缺氧條件下上調(diào)P1GF的表達。
　　在腫瘤和癌周肝組織中,P1GF的表達與VEGF-A和VEGF-B的表達均是相關(guān)的。腫瘤和癌周肝組織中VEGF-B表達以及腫瘤VEGF-A的表達與患者OS和TTR均無關(guān),癌周肝組織VEGF-A的表

8、達與患者OS相關(guān)而與TTR無關(guān)。癌周肝組織P1GF和VEGF-A納入多因素分析,P1GF,而不是VEGF-A,是OS的獨立危險因素。
　　結(jié)論
　　癌周肝組織P1GF的高表達是肝癌患者術(shù)后OS和TTR的獨立危險因素。P1GF可作為肝癌術(shù)后輔助治療的潛在靶點并且需要進一步機制的研究。應(yīng)用價值
　　癌周肝組織P1GF的高表達可作為肝癌患者根治術(shù)后需要輔助治療(P1GF靶向治療)的選擇標(biāo)準(zhǔn)。
　　創(chuàng)新點
　　首次