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文檔簡介
1、背景: 急性肺損傷(ALI)是現(xiàn)代危重病醫(yī)學(xué)的一大難題,若不能得到及時(shí)有效的治療,往往會(huì)發(fā)展成急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS),嚴(yán)重危及患者生命,并耗費(fèi)大量的醫(yī)療資源。ALI通常繼發(fā)于嚴(yán)重感染、膿毒癥、戰(zhàn)傷、多發(fā)傷、誤吸、大量輸血、缺血再灌注損傷等臨床常見的急危重病癥,是一種臨床常見病、多發(fā)病。各種致病因素引起以多形核中性粒細(xì)胞(PMN)為主的炎性細(xì)胞在肺微血管大量積聚、浸潤,過度表達(dá)和釋放大量炎癥介質(zhì),如TNF-α、IL-6、I
2、L-8、ICAM-1、氧自由基等,使肺泡膜受損,通透性增加而導(dǎo)致ALI的發(fā)生。NF-κB在調(diào)控多種參與ALI的炎癥介質(zhì)的基因表達(dá)上起著重要作用,NF-κB活化與ALI的發(fā)生有密切關(guān)系,國內(nèi)外的許多基礎(chǔ)和臨床研究業(yè)已證明了這一點(diǎn)。如何有效抑制NF-κB活化,避免炎癥反應(yīng)“級(jí)聯(lián)放大”,從而引發(fā)ALI甚至ARDS,是一個(gè)尚未解決的難題。盡管目前臨床上有各種各樣的治療手段,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也在進(jìn)行各種新的治療方法的研究,但仍未有突破性進(jìn)展。理想的有效治
3、療似乎應(yīng)圍繞抑制NF-κB活化和抑制。PMN積聚、浸潤和損傷肺血管內(nèi)皮細(xì)胞這兩個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)展開。 烏司他丁(UTI)是一種廣譜蛋白酶抑制劑,能抑制多種蛋白、糖和脂類水解酶的活性,減少炎性介質(zhì)的過度釋放,改善微循環(huán)和組織灌注。烏司他丁對(duì)ALI時(shí)肺組織TNF-a和MPO的升高有抑制作用,能明顯改善肺泡膜炎性細(xì)胞浸潤、水腫及出血癥狀。在發(fā)生ALI后,早期抑制NF-κB活性可減輕肺損傷。烏司他丁是否通過抑制NF-κB活化,從而抑制炎癥介質(zhì)過
4、度釋放和PMN浸潤,發(fā)揮肺保護(hù)作用,目前還不清楚。為此我們?cè)O(shè)計(jì)了本實(shí)驗(yàn),以期明確烏司他丁治療ALI的分子生物學(xué)機(jī)制,為臨床治療性應(yīng)用提供理論依據(jù)。 研究內(nèi)毒素誘導(dǎo)大鼠急性肺損傷時(shí),烏司他丁對(duì)肺組織NF-κB活性、TNF-α蛋白表達(dá)的影響,對(duì)肺組織髓過氧化物酶和丙二醛活性的影響,以及對(duì)肺泡毛細(xì)血管基膜通透性的影響,探討烏司他丁對(duì)ALI的治療效果及其作用機(jī)制。 方法: 1.選取健康雄性SD大鼠36只,體質(zhì)量180~2
5、00g,隨機(jī)分為3組:健康對(duì)照組12只(NC組),肺損傷組12只(LPS組),烏司他丁治療組12只(UTI組)。依文獻(xiàn)復(fù)制大鼠ALI模型:3%戊巴比妥鈉40mg/kg腹腔注射麻醉后,股靜脈緩慢注射LPS 5 mg/kg。治療組在注射完LPS后,繼續(xù)由股靜脈注入烏司他丁50,000u/kg,對(duì)照組注入等量生理鹽水。各組分別于注射后2h、4h經(jīng)頸動(dòng)脈放血處死6只動(dòng)物,取出肺組織進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)檢測。 2.通過測定PaO<,2>、肺組織濕
6、/干質(zhì)量比值、HE染色下肺組織病理檢查結(jié)果,評(píng)價(jià)肺損傷的程度和烏司他丁的治療效果。 3.分光光度比色法測定肺組織勻漿中MPO、MDA的含量;ELISA法測定肺組織TNF-a蛋白含量;免疫組化法測定肺組織NF-κB的表達(dá)。 結(jié)果: 1.與空白對(duì)照組比較,內(nèi)毒素?fù)p傷組出現(xiàn)了明顯的肺損傷:PaO<,2>明顯下降(97.46±6.16mmHg vs 135.80±5.30mmHg,P<0.01)、肺組織濕/干質(zhì)量比值明顯
7、增高(5.46±0.37 vs 4.48±0.20,P<0.01),HE染色下肺組織病理檢查結(jié)果顯示肺組織小葉結(jié)構(gòu)紊亂,肺泡間隔明顯增厚,間質(zhì)明顯水腫,大量炎性細(xì)胞浸潤,大量肺泡萎陷不張或呈肺氣腫樣改變,肺泡腔可見明顯出血、滲出;烏司他丁治療組也存在PaO<,2>下降、肺組織濕/干質(zhì)量比值增高和間質(zhì)水腫、滲出,但程度較損傷組輕。 2.肺組織勻漿中的MPO、MDA含量測定結(jié)果顯示,內(nèi)毒素?fù)p傷組MPO、MDA 含量較空白對(duì)照組明顯升
8、高(P<0.01),烏司他丁治療組MPO、MDA含量較損傷組低(P<0.05),但仍明顯高于空白對(duì)照組(P<0.01)。 3.內(nèi)毒素?fù)p傷組的 TNF-α蛋白含量、NF-κB表達(dá)量最高,烏司他丁治療組其次,空白對(duì)照組僅有少量表達(dá)。NF-κB的表達(dá)在2h最高,在4h仍處于較高的水平,TNF-α含量也呈現(xiàn)相似的變化。 結(jié)論: 1.內(nèi)毒素誘發(fā)大鼠ALI時(shí),肺組織遭受了明顯的損傷,PaO<,2>明顯下降、肺組織濕/干質(zhì)量比
9、值明顯增高,肺泡膜遭到破壞,間質(zhì)明顯水腫,大量炎性細(xì)胞浸潤、滲出,TNF-a蛋白含量、NF-κB表達(dá)量均出現(xiàn)了明顯升高。 2.烏司他丁能減輕ALI時(shí)肺組織的損傷程度,可維持較高的動(dòng)脈血氧分壓,并能在一定程度上抑制PMN活化,減少PMN在肺部積聚、浸潤、滲出,減少脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的生成,起到比較明確的肺保護(hù)作用。 3.烏司他丁能有效減少ALI時(shí)肺組織TNF-a蛋白含量和NF-κB的表達(dá)量,通過抑制NF-κB的活化和炎性細(xì)胞因
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