PPARγ激動(dòng)劑和ERK1-2抑制劑組合藥物治療ApoE---小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的研究.pdf

1、動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病關(guān)鍵因素為高脂血癥、血管內(nèi)皮損傷和泡沫細(xì)胞的形成。其中高脂血癥是動(dòng)脈粥樣硬化的主要誘導(dǎo)因素。低密度脂蛋白受體(LDLR)在各個(gè)組織中都有所表達(dá)，肝臟中表達(dá)最多。LDLR能夠清除血液中低密度脂蛋白膽固醇酯(LDL-C)，降低膽固醇在血液中的濃度，緩解高脂血癥。LDLR蛋白水平受膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP-2)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，同時(shí)也受到轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)節(jié)，例如在質(zhì)膜上發(fā)揮作用的時(shí)間、降解速度等。PCSK9是在血液循環(huán)系統(tǒng)中

2、是LDLR的重要調(diào)節(jié)蛋白，PCSK9能夠結(jié)合LDLR受體結(jié)合區(qū)域，促進(jìn)LDLR內(nèi)陷進(jìn)入細(xì)胞溶酶體被不可逆降解，減少LDLR在細(xì)胞膜上的蛋白水平。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)在調(diào)節(jié)膽固醇代謝過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，它能夠激活PKB/IRS信號(hào)通路增加胰島素敏感度，也能夠通過(guò)抑制TNF-α、IL-6、MCP-1、CCR2、OPN、VCAM-1等炎癥因子的產(chǎn)生來(lái)降低機(jī)體炎癥反應(yīng)。膽固醇代謝方面，PPARγ可以對(duì)ABCA1、CD36等

3、膽固醇膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)進(jìn)行直接調(diào)節(jié)，也可以通過(guò)SREBP-2發(fā)揮間接作用。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)通過(guò)HepG2細(xì)胞系驗(yàn)證了PPARγ能夠促進(jìn)SREBP-2的剪切增加其成熟體的蛋白水平。脂肪細(xì)胞分化與EKR1/2通路的級(jí)聯(lián)磷酸化有關(guān)，ERK1敲除小鼠表現(xiàn)出降低身體肥胖和胰島素抵抗。因此ERK1/2通路磷酸化的抑制也是治療動(dòng)脈粥樣硬化的一種手段。在體內(nèi)環(huán)境中，PPARγ激動(dòng)劑pioglitazone以及胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2抑制劑U0126會(huì)促進(jìn)肝臟組

4、織SREBP-2前體和成熟體的表達(dá)。實(shí)驗(yàn)室前期工作發(fā)現(xiàn)PCSK9啟動(dòng)子上游有SREBP結(jié)合位點(diǎn)SRE，本次體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明了pioglitazone以及U0126會(huì)誘導(dǎo)PCSK9和LDLR蛋白的同時(shí)上調(diào)，并且動(dòng)脈粥樣硬化斑塊面積和厚度有明顯減小。血清中，自由膽固醇濃度因LDLR蛋白水平上升而有比較顯著的下降。肝臟油紅染色和肝臟FASN的蛋白檢測(cè)都表明，pioglitazone藥物喂食不影響肝臟脂肪酸的合成和甘油三酯的積累，血清甘油三酯喂藥后