新藥安全藥理學評價.pdf

1、安全藥理作為新藥臨床前安全性評價領域中一個重要的組成部分，主要是使用動物體內和體外的方法，評價和預測新藥在人體實驗中可能出現(xiàn)的不良反應。近年來愈來愈受到各國藥品監(jiān)督管理當局和新藥研究與開發(fā)人員的普遍關注。在新藥研究與開發(fā)中，新藥的有效、安全和質量可控是不可或缺的三要素，其中有效性研究是三要素的基礎部分，藥理學研究作為新藥開發(fā)中非臨床評價部分在世界范圍內一直受到重視。新藥評價領域的藥理學研究可分為三個方面：一是與新藥臨床適應證(治療靶點)

2、有關的、期望出現(xiàn)的作用和作用模式的主要藥效學(primarypharmacodynamic)研究，二是研究與臨床適應證無關的作用和作用模式的次要藥效學(secondarypharmacodynamic)研究，三是安全藥理學(safetypharmacology)研究，即探討在治療或治療劑量以上范圍時，潛在的不期望出現(xiàn)的對生理機能的不良作用。 安全藥理學研究的基本原則是根據(jù)新藥本身的特性和臨床特性對所進行的安全藥理學實驗進行設計。

3、由于具有不同特性的藥物，其藥理作用各異，所以應該根據(jù)不同的藥物特性選擇和設計安全藥理實驗。新藥的化學結構類型和作用機理常?？梢蕴崾咎厥獾亩拘宰饔谩４送猓我幮嶒?、毒理實驗或臨床使用的結果有時也顯示其具有的附作用。 安全藥理學研究內容包括：核心組合(corebattery)實驗、追加(followup)和補充(supplemental)實驗。核心組合實驗的目的是考察受試物對人體重要功能的影響。通常認為短時間內可危及人體生命功能

4、的器官系統(tǒng)包括心血管系統(tǒng)，呼吸系統(tǒng)和中樞神經系統(tǒng)。因此，對上述影響三系統(tǒng)的實驗作為核心組合實驗。 中樞神經系統(tǒng)的觀察指標有：運動功能、行為改變、協(xié)調功能、感覺/運動反射和體溫，評價上述指標可以采用功能觀測組合實驗(functionalobservationbattery，F(xiàn)OB)、改良的方法和其他適當?shù)膶嶒灧椒ā?心血管系統(tǒng)的觀察指標有：血壓、心率、心電圖，可以采用體內、體外、半體內方法，也可以使用復極化方法和傳導異常方

5、法進行評價。 呼吸系統(tǒng)的觀察指標有：呼吸頻率和潮氣量或血氧飽和度等呼吸功能指標。對呼吸功能指標的檢測要采取定量觀測的方法。一般僅僅使用臨床觀察的方法不能準確的評價呼吸功能。 新藥安全藥理學這一新學科的形成和發(fā)展，無論從形式到內容都有很大的變化，并且仍在不斷的豐富和擴展。由于安全藥理學的研究領域涉及全身所有器官系統(tǒng)發(fā)生的不良反應，所以其在新藥臨床前安全性評價中的意義會越來越受到有關部門的重視。 本課題主要圍繞新藥安

6、全評價中安全藥理的實驗進行研究和探討。主要應用現(xiàn)有的安全藥理評價方法。從中對：①實驗中的相關指標進行探討。②探討動物種屬之間的差異。③探論安全藥理實驗中麻醉藥物的使用。④不同給藥途徑對安全藥理學實驗的影響。⑤討論安全藥理學實驗中部分方法的使用。 目的：本研究主要根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局制訂的研究技術指導原則，參考國外相關研究技術指導原則的基礎上，對安全藥理實驗過程中多種因素可能對實驗的影響以及對部分實驗方法進行探討。在于能夠使

7、安全藥理實驗更科學地發(fā)現(xiàn)可能與臨床安全有關的不期望出現(xiàn)的藥理作用，評價在毒理實驗或臨床研究中觀察到的不良反應和藥理作用，探討發(fā)生不良反應的作用機制[1]。 內容與方法：一.重組人LFA-3：FC融合蛋白大鼠安全藥理實驗。二.KNT009注射液(2％)犬的安全藥理實驗。三.嗎啉硝唑iv對Beagle犬安全藥理實驗。四.YHL-DC注射液安全藥理實驗。五.吡美拉唑Po對Beagle犬安全藥理實驗。六.培美曲塞葡甲胺、培美曲塞二鈉安全

8、藥理實驗。七.復方冬菊膠囊安全藥理實驗。八.復合脂質體安全藥理實驗。 結果：1.重組人LFA-3：FC融合蛋白大鼠安全藥理實驗：重組人LFA-3：FC融合蛋白對大鼠心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的給藥組與空白組之間均無顯著差異(P＞0.05)。 2.KNT009注射液(2％)犬的安全藥理實驗：KNT009對犬心血管的影響：與空白對照組或給藥前比較，給藥后高、中劑量組犬收縮壓、舒張壓、平均動脈壓均有降低。心率減慢，QT間期延長且存有

9、量效關系。 KNT009對犬呼吸系統(tǒng)的影響：與空白對照組或給藥前比較，高、中劑量組犬呼吸頻率明顯減慢；高劑量組犬呼吸幅度明顯加大，且存在量效關系。KNT009安全性藥理實驗結果提示，其對心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)有一定的影響，但這些作用在實驗劑量下均是可逆的。 KNT009單次iv對小鼠神經系統(tǒng)無明顯影響。 3.嗎啉硝唑iv對Beagle犬安全藥理實驗嗎啉硝唑iv對Beagle犬心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的給藥組與空白組之間

10、均無顯著差異(P＞0.05)。 4.YHL-DC注射液安全藥理實驗YHL-DC注射液iv對Beagle犬心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的給藥組與空白組之間均無顯著差異(P＞0.05)。 YHL-DC注射液單次iv對小鼠神經系統(tǒng)無明顯影響。YHL-DC注射液0.5～2.0mg/kg劑量單次iv對小鼠無明顯協(xié)同作用。 5.吡美拉唑Po對Beagle犬安全藥理實驗吡美拉唑對犬心血管的影響：Beagle犬收縮壓、舒張壓、平均動脈壓

11、、心率、ECG之P波電壓，T波電壓，QRS時間，PR間期和QT間期給藥組與空白組之間均無顯著差異(P＞0.05)。ST段無明顯的異常抬高或壓低。 吡美拉唑對犬呼吸系統(tǒng)的影響：對犬呼吸頻率，幅度和節(jié)律，給藥組與空白組之間均無顯著差異(P＞0.05)。 6.培美曲塞葡甲胺、培美曲塞二鈉安全藥理實驗培美曲塞葡甲胺、培美曲塞二鈉iv對Beagle犬心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的給藥組與空白組之間均無顯著差異(P＞0.05)。 培

12、美曲塞葡甲胺、培美曲塞二鈉單次iv對小鼠神經系統(tǒng)無明顯影響。培美曲塞葡甲胺、培美曲塞二鈉閾下劑量戊巴比妥鈉協(xié)同實驗均無明顯影響。 7.復方冬菊膠囊安全藥理實驗復方冬菊膠囊單次ig對SD大鼠心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的給藥組與空白組之間均無顯著差異(P＞0.05)。復方冬菊膠囊單次ig對小鼠神經系統(tǒng)無明顯影響。復方冬菊膠囊單次ig對小鼠無明顯協(xié)同作用。 8.復合脂質體安全藥理實驗復合脂質體ig對猴心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的給藥組與空

13、白組之間均無顯著差異(P＞0.05)。復合脂質體單次ig對小鼠神經系統(tǒng)無明顯影響。復合脂質體單次ig對小鼠無明顯協(xié)同作用。 結論：通過上述藥物的安全藥理學評價，對實驗中QT間期指標的變異、動物種屬之間的差異、麻醉藥物的使用、不同給藥途徑的影響、實驗中部分方法的使用等方面進行的探討。對與今后安全藥理學實驗有一定的幫助。從而使安全藥理學評價結果更科學。最大限度的保障新藥進入臨床研究之前或上市之后，發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的治療作用之外的不良反應