復雜網(wǎng)絡分析方法在全基因組關聯(lián)研究中的應用.pdf

1、全基因組關聯(lián)研究(Genome-Wide Association Studies，GWAS)是在全基因組層面上，識別與人類復雜疾病相關聯(lián)的遺傳變異的研究方法。傳統(tǒng)的病例-對照分析主要研究單個單核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorphism，SNP)與疾病的關聯(lián)關系，忽略了SNP與SNP之間存在的復雜相互作用。本文以互信息理論和仿真數(shù)據(jù)為基礎，逆向構建了SNPs相互作用網(wǎng)絡。比較了病例組與對照組SNPs相互作用

2、網(wǎng)絡的結構參數(shù)隨互信息閾值增加而變化的情況并選取合適的閾值。根據(jù)給定閾值的互信息網(wǎng)絡，篩選對網(wǎng)絡結構具有顯著貢獻的“結構性關鍵SNPs”。具體內(nèi)容如下:
　　將SNP間的互信息值作為SNPs間復雜相互作用的度量，構建以SNPs為節(jié)點，SNPs間互信息為權值的無向加權網(wǎng)絡。根據(jù)不同互信息閾值，得到對照組和病例組對應的互信息網(wǎng)絡。在不同互信息閾值下，比較病例組與對照組網(wǎng)絡的結構參數(shù):平均度K、模塊度Q、平均路徑長度L、聚類系數(shù)C、平均

3、點介數(shù)召以及網(wǎng)絡中非孤立點比例R隨閡值增加而變化的情況，選取能顯著區(qū)別病例組和對照組網(wǎng)絡的閾值作為最終閾值。根據(jù)給定互信息閾值的病例組與對照組網(wǎng)絡中節(jié)點度的差異，設置差值參數(shù)r篩選出對網(wǎng)絡結構具有顯著貢獻的“結構性關鍵SNPs”。
　　基于國際HapMap項目提供13號染色體上基因GPC6和基因BRCA2的信息，利用軟件HAPGEN2，在預設致病SNPs的前提下產(chǎn)生大量病例對照仿真數(shù)據(jù)。基于仿真數(shù)據(jù)，構建病例組和對照組互信息相互作

4、用網(wǎng)絡，通過比較網(wǎng)絡結構參數(shù)發(fā)現(xiàn)，在相當寬的互信息閾值范圍內(nèi)，隨著閾值的不斷增加，網(wǎng)絡聚類系數(shù)C、模塊度Q、平均點介數(shù)B及平均路徑長度L都能將病例組和對照組網(wǎng)絡明顯區(qū)分。對給定互信息閾值的相互作用網(wǎng)絡，計算每個節(jié)點在病例對照網(wǎng)絡中度變化的差值。設置差值參數(shù)r對網(wǎng)絡中SNPs進行篩選，得到了在特定閾值下，對網(wǎng)絡結構具有顯著性影響的“結構性關鍵SNPs”集合。對差值參數(shù)r不同取值的實驗表明:本文使用的參數(shù)r的取值能夠較準確地篩選出對網(wǎng)絡結構