EMX2在肺鱗癌耐藥及療效預(yù)測的相關(guān)機(jī)制研究.pdf

1、分類號：R 7 3 4 ．2密 級：學(xué)位類別： 科學(xué)學(xué)位回 專業(yè)學(xué)位口。學(xué)校代碼：1 00 6 2學(xué) 號：2 0 1 1 6 0 1 0 1 5學(xué)科門類：醫(yī)學(xué)又肄魯科鼻母 T l A N J l N 麓E D l C A L U N l V E R S l T Y博士學(xué)位論文D o C T o R A L D I S S E R T A T I o N論文題目：E M X 2 在肺鱗癌耐藥及療效預(yù)測的相關(guān)機(jī)制研究T IT L E T h

2、 eM e c h a n i z m o f E M X 2 i nd r u g r e s i s t a n c ea n dE f f e c tP r e d i c t i o ni nL u n g S q u a m o u s C e l lC a r c i n o m a一級學(xué)科：臨床醫(yī)學(xué)二級學(xué)科：腫瘤學(xué)論文作者：岳東升指導(dǎo)教師：郝希山教授導(dǎo)師組成員：王長利教授李慧教授B i a o H e 教授天津醫(yī)科大學(xué)研究

3、生院二。一四年五月天津醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文中文摘要目前肺癌，尤其是非小細(xì)胞肺癌( N o n S m a l l C e l lL u n g C a n c e r ，N S C L C ) 發(fā)病率、死亡率在許多國家和地區(qū)都呈現(xiàn)上升趨勢，并已成為惡性腫瘤中導(dǎo)致死亡的首要原因。大約8 5 ％的新發(fā)肺癌病例為鱗癌。腺癌和鱗癌構(gòu)成非小細(xì)胞肺癌的主體，分別占到5 0 ％和3 0 ％。盡管目前關(guān)于非小細(xì)胞肺癌的外科治療，放化療以及靶向治療都有進(jìn)

4、展，但在過去3 0 年間非小細(xì)胞肺癌的總體生存率未見明顯提高，這在一定程度上提示我們目前的分期系統(tǒng)可能也存在不足。目前關(guān)于指導(dǎo)肺癌分期的預(yù)后因子和預(yù)測因子的分子標(biāo)志物研究成果主要集中在肺腺癌，而關(guān)于肺鱗癌的研究非常有限。因此，我們急需尋找到肺鱗癌的預(yù)后因子和預(yù)測因子，另外對于肺鱗癌，除了手術(shù)以外，輔助化療仍舊是主要的治療手段，而且往往在治療早期便出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展、化療藥物的原發(fā)甚至繼發(fā)耐藥。因此肺鱗癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、化療藥物耐藥的研究顯得愈發(fā)重

5、要。E M X 2 ( e m p t y s p i r a c l e s h o m e o b o x 2 ，空通氣孔同源盒2 ) 是人類與果蠅e m s ( e m p t ) r s p i r a c l e s ) 的同源結(jié)構(gòu)域基因，含同源轉(zhuǎn)錄因子，E M X 2 染色體定位1 0 q 2 6 ．1 ，研究顯示其能夠在發(fā)育過程中調(diào)控w n t 通路。同源盒結(jié)構(gòu)基因通過調(diào)控基因的表達(dá)和控制器官發(fā)生與細(xì)胞分化，尤其是在腦部發(fā)

6、育過程中發(fā)揮極為重要的作用，另外有研究表明E M X 2 與人類腫瘤形成有關(guān)。最新的研究顯示在早期肺腺癌患者中，表觀遺傳學(xué)E M X 2 沉默與肺腺癌預(yù)后不良存在相關(guān)性。E M X 2 在肺鱗癌的化療藥物敏感性及與E M T 的關(guān)系尚未見報(bào)道。我們分三部分對此做了相關(guān)研究。第一部分首先用w e s t e mb l o t t i n g 分析E M X 2 在1 6 對肺鱗癌患者癌組織及其成對的癌旁組織中的表達(dá)。與癌旁組織相比，6 2

7、 ．5 ％癌組織E M X 2 表達(dá)減少。免疫組化分析E M X 2 在1 6 例肺鱗癌患者癌組織中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)E M X 2 著色于胞核。與我們w e s t e r n b l o t 結(jié)果一致，與癌旁組織相比，癌組織中E M X 2 表達(dá)出現(xiàn)下調(diào)。用C o x 比例回歸模型進(jìn)行K a p l a n —M e i e r 分析顯示在I 期肺鱗癌患者中，E M X 2陽性表達(dá)和總生存期提高具有明顯相關(guān)性。對于接受化療的I I ／I