腦特異性高表達(dá)蛋白TMEM59L及其同源體TMEM59誘導(dǎo)細(xì)胞死亡機(jī)制的研究.pdf

1、細(xì)胞凋亡(Apoptosis)是受基因嚴(yán)格控制的自然發(fā)生的細(xì)胞程序性死亡過程。細(xì)胞凋亡不僅在個(gè)體的正常發(fā)育中起著重要作用，而且與癌癥、免疫系統(tǒng)疾病以及神經(jīng)系統(tǒng)病變等疾病的發(fā)生密切相關(guān)。
　　 TMEM59L為新發(fā)現(xiàn)的腦特異性高表達(dá)蛋白，其組織表達(dá)特異性預(yù)示著TMEM59L可能在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和/或神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生中起重要作用，但是目前關(guān)于該蛋白的生理/病理功能都還不清楚。實(shí)驗(yàn)室前期發(fā)現(xiàn)TMEM59L可以通過內(nèi)源性線粒體途徑誘

2、導(dǎo)細(xì)胞凋亡。最近研究發(fā)現(xiàn)TMEM59L的同源體TMEM59可以誘導(dǎo)細(xì)胞自噬，由于二者序列上的相似性，因此它們?cè)诠δ苌弦部赡艽嬖谌哂嘈?。本論文中，發(fā)現(xiàn)TMEM59L及其同源體TMEM59均為高爾基體駐留蛋白，且TMEM59L在大腦中特異性高表達(dá)，而TMEM59則沒有組織表達(dá)特異性。過表達(dá)TMEM59L和TMEM59都可以激活LC3B而誘發(fā)細(xì)胞自噬，但是過表達(dá)TMEM59L可以明顯誘導(dǎo)Caspase-3，Caspase-7激活并切割PARP

3、，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而TMEM59誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的效果沒有TMEM59L顯著。過表達(dá)TMEM59L還可以激活JNK-p38 MAPK信號(hào)通路，并抑制AKT-FoxO1信號(hào)通路，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。此外，TMEM59L可以通過蛋白酶體途徑促進(jìn)抗凋亡蛋白Bcl-2的降解。TMEM59L和TMEM59作為N-糖基化蛋白，其糖基化修飾不影響其細(xì)胞凋亡功能，但是TMEM59L糖基化缺失后可以更顯著地激活細(xì)胞自噬。
　　 綜上所述，揭示了TMEM5