曲美他嗪對(duì)兔肺動(dòng)脈高壓致右心衰竭的心功能及心肌代謝的影響.pdf

1、目的:心力衰竭(heartfailure)是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致的心室充盈及（或）射血能力受損而引起的一組綜合征。由于心室收縮功能下降，射血分?jǐn)?shù)受損，心排量不能滿足機(jī)體的代謝的需要，器官、組織血液灌注不足，同時(shí)出現(xiàn)肺循環(huán)和（或）體循環(huán)淤血，臨床主要表現(xiàn)有呼吸困難、液體潴留、無力等。美國(guó)心臟學(xué)會(huì)數(shù)據(jù)顯示，在年齡大于65歲的心力衰竭患者中有超過10％的患者合并有肺動(dòng)脈高壓，并最終發(fā)展為右心衰竭。左右心室心肌是由起源于同一祖細(xì)胞的兩個(gè)

2、截然不同的細(xì)胞群發(fā)展而來的，導(dǎo)致左右心室在結(jié)構(gòu)功能及幾何形態(tài)上的不同。右心衰竭機(jī)制的研究表明可能與右室心肌細(xì)胞缺血及不適應(yīng)的代謝改變有關(guān)，特別是與后者糖氧化向無氧糖酵解轉(zhuǎn)化有關(guān)，正常供氧情況下，心肌細(xì)胞主要通過氧化游離脂肪酸供能，在產(chǎn)生同量ATP的情況下，脂肪酸氧化比葡萄糖氧化多消耗12％的氧。曲美他嗪通過激活丙酮酸脫氫酶或者抑制內(nèi)毒棕櫚轉(zhuǎn)運(yùn)酶-1，從而抑制游離脂肪酸氧化，使心肌細(xì)胞轉(zhuǎn)為主要利用葡萄糖供能，消耗等量的氧產(chǎn)生更多的ATP，

3、減輕細(xì)胞缺氧損傷的程度。本實(shí)驗(yàn)旨在探討曲美他嗪對(duì)兔肺動(dòng)脈高壓所致右心衰竭的心功能及心肌代謝的影響，評(píng)價(jià)脂肪酸抑制劑在右心衰竭中的作用。
　　 方法:實(shí)驗(yàn)選用雄性新西蘭大白兔45只，隨機(jī)分為對(duì)照組（CON組）15只、右心衰竭組（RHF組）15只、曲美他嗪治療組（RHF+TMZ組）15只。RHF組及RHF+TMZ組均給予野百合堿(MCT)溶液(MCT用無水乙醇與生理鹽水按1∶5混合溶解)，以60mg/kg的劑量采用腹腔注射。CON組

4、腹腔注射相同劑量的乙醇和生理鹽水的混合液。MCT注射4周后，RHF+TMZ組給予曲美他嗪20mg3/日，用生理鹽水灌胃治療4周;RHF組及CON組每日給予相同量生理鹽水灌胃4周。觀察兔的呼吸、進(jìn)食、活動(dòng)、精神、皮毛情況、體重變化及有無胸腔、腹腔積液等情況。8周后測(cè)血清中腦鈉肽(BNP)、脂聯(lián)素水平;心臟超聲測(cè)量右心室橫徑、肺動(dòng)脈壓，及左心室射血分?jǐn)?shù)。開胸取出其心臟，分離并計(jì)算右心指數(shù)即RV/(LV+S)，分離肝臟，濾紙吸干后稱重，計(jì)算肝

5、臟/體重;常規(guī)脫水、石蠟包埋、HE染色，觀察右室心肌組織病理形態(tài)學(xué)的改變;高效液相色譜法測(cè)算右室心肌ATP含量。
　　 結(jié)果:
　　 1.一般情況
　　 整個(gè)實(shí)驗(yàn)周期中，CON組無死亡情況，RHF組及RHF+TMZ組注射MCT4周內(nèi)無死亡情況，較CON組體重增長(zhǎng)慢，進(jìn)食量下降，精神差，活動(dòng)少，可見明顯毛發(fā)稀疏、無光澤，呼吸困難等表現(xiàn)。RHF組于注射MCT后第36天、42天、48天各死亡1只，RHF+TMZ組于注射

6、MCT后第38天、50天各死亡1只。發(fā)現(xiàn)死亡后解剖均可見右心室顯著增厚，肝臟增大，可見胸水和腹水。8周后統(tǒng)一處死后，CON組無一有胸腔及腹腔積液，RHF組有11只出現(xiàn)胸腔積液、腹腔積液，藥物治療組有10只出現(xiàn)胸腔積液、腹腔積液。
　　 2.心衰標(biāo)記物的比較
　　 CON組、RHF組、RHF+TMZ組的BNP分別為:（45.93±8.11）pg/ml、（188.33±16.10）pg/ml、（163.85±9.30）pg/

7、ml，與CON組比較，RHF組及RHF+TMZ組的血清BNP均升高(P＜0.01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;RHF+TMZ組血清BNP水平低于RHF組(P＜0.01)，兩者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 CON組、RHF組、RHF+TMZ組的脂聯(lián)素分別為:（12.53±3.73）ug/ml、（38.67±3.28）ug/ml、（28.38±3.64）ug/ml，與CON組比較，RHF組及RHF+TMZ組的血清脂聯(lián)素均升高(P＜0.01)

8、，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;RHF+TMZ組血清脂聯(lián)素水平低于RHF組(P＜0.01)，兩者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 3.超聲心動(dòng)圖改變
　　 CON組、RHF組、RHF+TMZ組的右心室橫徑分別為:（4.89±0.26）mm、（7.26±0.39）mm、（6.38±0.37）mm，與CON組比較，RHF組及RHF+TMZ組的右心室橫徑均升高(P＜0.01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;RHF+TMZ組右心室橫徑低于RHF組(P＜0.

9、01)，兩者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 RHF組、RHF+TMZ組的肺動(dòng)脈壓分別為:（40.92±2.31）mmHg、（39.23±2.83）mmHg，兩組相比差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。CON組、RHF組、RHF+TMZ組的左心室射血分?jǐn)?shù)分別為:（68±4）％、（49±5）％、（53±3）％，與CON組比較，RHF組及RHF+TMZ組的左心室射血分?jǐn)?shù)壓均下降(P＜0.01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;RHF+TMZ組左心室

10、射血分?jǐn)?shù)高于RHF組(P＜0.01)，兩者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 4.右心室指數(shù)肝臟/體重指數(shù)
　　 CON組、RHF組、RHF+TMZ組的右心室指數(shù)分別為(25.07±2.12)％、（44.17±3.21）％、（37.54±2.60）％，與CON組比較，RHF組及RHF+TMZ組的右心室指數(shù)均升高(P＜0.01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;RHF+TMZ組右心室指數(shù)低于RHF組(P＜0.01)，兩者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

11、
　　 CON組、RHF組、RHF+TMZ組的肝質(zhì)量/體質(zhì)量指數(shù)分別為（26.87±1.88）g/kg、（36.75±2.01）g/kg、（33.08±2.50）g/kg，與CON組比較，RHF組及RHF+TMZ組的肝臟/體重指數(shù)均升高(P＜0.01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;RHF+TMZ組肝臟/體重指數(shù)低于RHF組（P＜0.01），兩者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 5.病理學(xué)改變
　　 CON組可見心肌細(xì)胞排列整齊

12、，心肌間隙正常，無炎性滲出;RHF+TMZ組心肌纖維增粗，排列紊亂;RHF組心肌纖維增粗、嚴(yán)重排列紊亂，可見心肌纖維斷裂。
　　 6.右心室心肌ATP含量
　　 CON組、RHF組、RHF+TMZ組的心肌ATP含量分別為（3.17±0.14）umol/g、（1.51±0.25）umol/g、（2.05±0.27）umol/g，與CON組比較，RHF組及RHF+TMZ組的心肌ATP含量均減低(P＜0.01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意

13、義;RHF+TMZ組心肌ATP含量高于RHF組(P＜0.01)，兩者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)論:
　　 1.兔腹腔注射野百合堿后，可成功制備肺動(dòng)脈壓致的右心衰竭的動(dòng)物模型，該模型右室心肌ATP含量較對(duì)照組降低，提示右心力衰竭的發(fā)展與氧的利用效率下降相關(guān)。
　　 2.經(jīng)曲美他嗪治療后，RHF+TMZ組較與RHF組心衰體征改善，心肌ATP含量升高，提示曲美他嗪通過抑制脂肪酸氧化，調(diào)節(jié)心肌脂肪酸及葡萄糖氧化代謝