α7煙堿型乙酰膽堿受體亞型激動對β淀粉樣蛋白水平的影響及機制.pdf

1、阿爾茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）是一種以進(jìn)行性癡呆為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病。阿爾茨海默病發(fā)病的中心學(xué)說認(rèn)為：β淀粉樣蛋白被分泌到胞外形成寡聚體，并進(jìn)一步聚集成難溶性淀粉樣斑塊，寡聚體和斑塊都具有神經(jīng)元毒性，從而引發(fā)阿爾茨海默病的一系列癥狀。Β淀粉樣蛋白是由淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）經(jīng)過β分泌酶和γ分泌酶順序剪切后所產(chǎn)生。淀粉樣前體蛋白的另一條非淀粉樣剪切

2、途徑可得到具有一定神經(jīng)營養(yǎng)作用的可溶性APP片段（α-form soluble amyloid precursor protein，αAPPs）。 迄今為止，許多工作主要集中于研究遺傳因素與阿爾茨海默病發(fā)病的關(guān)系，并且已經(jīng)獲得大量的證據(jù)。這些證據(jù)表明：遺傳變異能夠影響β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，并與家族型阿爾茨海默病的發(fā)生緊密相關(guān)。但絕大部分阿爾茨海默病病例屬于散發(fā)型，由包括遺傳因子和環(huán)境條件在內(nèi)的多種因素綜合作用導(dǎo)致疾病的發(fā)生和發(fā)展。

3、這些因素中的受體功能或生理信號等能否以及如何影響β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生至今也都還缺乏深入的研究。 有研究報道中樞煙堿受體亞型激動可以降低β淀粉樣蛋白水平，改善認(rèn)知功能。在一系列研究的基礎(chǔ)上，有人提出包括α7煙堿受體亞型在內(nèi)的中樞煙堿型乙酰膽堿受體激動可能成為治療阿爾茨海默病的新靶點。但究竟哪種受體亞型在β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生中發(fā)揮主要作用以及如何發(fā)揮作用還不太清楚。因此，建立特異性煙堿受體作用的細(xì)胞模型并在此模型上研究特異性煙堿受體亞型

4、激動與阿爾茨海默病發(fā)病機制之間的聯(lián)系等都是有意義的事。 本研究以α7 nAChR為研究對象，在建立共表達(dá)淀粉樣前體蛋白和α7 nAChR基因的細(xì)胞模型上探索α7 nAChR激動后是否以及如何影響β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。 首先對轉(zhuǎn)染后的SH-EP1-α7 nAChR-APP695細(xì)胞株（轉(zhuǎn)染工作由本實驗室研究生前期完成）進(jìn)行鑒定，證明共表達(dá)α7 nAChR和APP695基因的細(xì)胞模型已構(gòu)建成功。在此模型的基礎(chǔ)上觀察到激動α7