Syndecan-1在肝細(xì)胞癌的表達(dá)及其與腫瘤轉(zhuǎn)移、增殖和血管生成的相關(guān)性研究.pdf

1、研究背景:
　　 肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是世界第五大惡性腫瘤,全世界肝癌患者中我國(guó)約占55％,男性發(fā)病率是女性的4～5倍。在我國(guó)農(nóng)村居腫瘤相關(guān)死亡率第一位,城市腫瘤相關(guān)死亡率僅次于肺癌,居第二位[1][2]。手術(shù)切除和肝移植是治愈HCC的兩大手段,但長(zhǎng)期生存取決于診斷時(shí)的分期。早期HCC患者的1、3、5年生存率分別為93.5％、70.1％和59.1％；中期HCC患者的1、3、5年生存

2、率分別為65.3％、30.5％和23.5％；晚期HCC患者的半年、1年生存率分別為52.5％、14.7％[3]。HCC的治療難點(diǎn)在于:①大多數(shù)患者具有乙肝和肝硬化背景,常合并肝功能障礙；②發(fā)病年齡相對(duì)較低,起病隱匿,進(jìn)展迅速,容易發(fā)生肝內(nèi)播散和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③僅部分患者可接受手術(shù)治療(少于20％),根治性切除率更低；④手術(shù)后復(fù)發(fā)率高。與過去30年縱向比較,由于診斷水平的提高,早期HCC確診率增高,手術(shù)切除比例增高,非手術(shù)療法的進(jìn)步,我國(guó)HC

3、C的生存期及生存率已獲得了顯著改善。但與乳腺癌、結(jié)直腸癌等橫向比較,HCC總生存率低、生存期短,主要因?yàn)闅w結(jié)為:對(duì)于其發(fā)生、發(fā)展機(jī)制了解不夠,無法進(jìn)行針對(duì)性治療,因而探尋HCC的分子機(jī)制是目前迫切的需要。HCC發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路和新生血管增生異常等密切相關(guān),其中存在多個(gè)關(guān)鍵性環(huán)節(jié),是進(jìn)行分了靶向治療的理論基礎(chǔ)和重要潛在靶點(diǎn)。近年來,分子靶向藥物治療HCC已成為研究熱點(diǎn)。索拉非尼是一種口服多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑,抑制腫瘤血管

4、生成和腫瘤增殖?；趦身?xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照的多中心Ⅲ期臨床研究結(jié)果(SHARP和Oriental研究),索拉非尼能顯著延長(zhǎng)晚期HCC患者的總生存期和至疾病進(jìn)展時(shí)間,2008年歐洲EMEA、美國(guó)FDA和我國(guó)SFDA已相繼批準(zhǔn)索拉非尼用于不能手術(shù)切除和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期HCC的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇之一。
　　 Syndecan-1 是硫酸類肝素蛋白聚糖家族(Heparin-sulphate proteoglycans,HSPGs)的synde

5、cans亞家族成員之一,表達(dá)于多種類型細(xì)胞表面,通過與腫瘤微環(huán)境(Tumor microenvironment)中間質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)成分(Extracellularmatrix,ECM)、生物活性分子等相互作用,影響腫瘤細(xì)胞增殖、粘附、遷移及血管生成等過程[4]。Syndecan-1 在不同腫瘤表達(dá)水平及臨床病理意義不同。有研究表明,syndecan-1表達(dá)下降與腫瘤惡性表型有關(guān)[5][6],細(xì)胞表面syndecan-1表達(dá)下降使細(xì)胞

6、粘附減弱,轉(zhuǎn)移潛力增強(qiáng)。然而,盡管胰腺癌及多發(fā)性骨髓瘤腫瘤細(xì)胞表面表達(dá) syndecan-1,亦容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[7][8]。
　　 目前關(guān)于syndecan-1與HCC相關(guān)性研究,主要從 syndecan-1在HCC組織表達(dá)的臨床病理意義方面闡述,可能機(jī)制報(bào)道甚少。數(shù)個(gè)研究結(jié)果顯示syndecan-1表達(dá)缺失或下降與HCC分化不良、侵襲轉(zhuǎn)移等惡性表型有關(guān)。但是,也有研究顯示syndecan-1高表達(dá)于HCC低分化癌組織中,與上

7、述研究的結(jié)論相互矛盾。
　　 研究目的:
　　 了解syndecan-1 在 HCC 原發(fā)灶、癌旁肝組織及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的表達(dá)強(qiáng)度,探討 syndecan-1 在HCC原發(fā)灶表達(dá)強(qiáng)度與臨床病理因素的相關(guān)性,及其與腫瘤轉(zhuǎn)移,增殖和血管生成的關(guān)系。
　　 研究方法:
　　 1.應(yīng)用免疫組織化學(xué)(Immunohistochemistry,IHC)方法檢測(cè)syndecan-1在 HCC原發(fā)灶、癌旁肝組織和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的

8、表達(dá),血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascularendothelial growth factor,VEGF)、CD34-微血管密度(Microvesseldensity,MVD)在原發(fā)灶和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的表達(dá)及Ki-67 在原發(fā)灶的表達(dá)。
　　 (1)比較30例HCC原發(fā)灶、癌旁肝組織及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶中 syndecan-1 表達(dá)強(qiáng)度的差異；
　　 (2)分析30例HCC原發(fā)灶中 syndecan-1 表達(dá)強(qiáng)度與HCC臨床病理因素(包

9、括臨床分期、腫瘤大小、分級(jí)、血清 AFP 水平、Child-Pugh 肝功能分級(jí)、是否伴有肝硬化及癌栓)之間的關(guān)系；
　　 (3)分析30例HCC原發(fā)灶中syndecan-1表達(dá)強(qiáng)度與Ki-67增殖指數(shù)之間的關(guān)系；
　　 (4)比較30例HCC原發(fā)灶及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶中VEGF表達(dá)強(qiáng)度及 CD34-MVD的差異；
　　 (5)分析30例 HCC 原發(fā)灶中 syndecan-1 表達(dá)強(qiáng)度與 VEGF 表達(dá)強(qiáng)度及CD34-

10、MVD 之間的關(guān)系；
　　 (6)分析30例HCC肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶中 syndecan-1 表達(dá)強(qiáng)度與VEGF表達(dá)強(qiáng)度及 CD34-MVD 之間的關(guān)系。
　　 2.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:應(yīng)用 SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,P<0.05則認(rèn)為具有顯著性差異；原發(fā)灶、癌旁肝組織及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶中 syndecan-1 表達(dá)強(qiáng)度比較采用Kruska-Wallis 檢驗(yàn)；syndecan-1 表達(dá)與 HCC 臨床病理因素的關(guān)系用 Wilco

11、xon檢驗(yàn)(2 組比較)或 Kruska-Wallis 檢驗(yàn)(3 組比較)；VEGF 和CD34-MVD 在原發(fā)灶與肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的比較分別采用 Wilcoxon 檢驗(yàn)和兩樣本 t 檢驗(yàn)；syndecan-1與 Ki-67 指數(shù)、VEGF 及 CD34-MVD的相關(guān)性采用 Spearman 相關(guān)性檢驗(yàn)。
　　 研究結(jié)論:
　　 1.Syndecan-1在HCC肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的表達(dá)強(qiáng)度顯著低于原發(fā)灶及癌旁組織,提示syndecan

12、-1表達(dá)下降或缺失可能與HCC轉(zhuǎn)移有關(guān)。胞膜syndecan-1表達(dá)下降或缺失的腫瘤細(xì)胞,由于其與基質(zhì)之間粘附減弱,自由度增大,導(dǎo)致其侵襲轉(zhuǎn)移潛力增強(qiáng),易于進(jìn)入循環(huán),形成肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移瘤。
　　 2.HCC原發(fā)灶syndecan-1表達(dá)強(qiáng)度與腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)呈正相關(guān),syndecan-1可能作為多種生長(zhǎng)因了的共受體,刺激腫瘤生長(zhǎng)。
　　 3.HCC組織中syndecan-1表達(dá)強(qiáng)度與腫瘤新生血管呈正相關(guān),提示syndecan

13、-1 可能通過易化促血管生成因子相應(yīng)受體的二聚化過程,增強(qiáng)促血管生成效應(yīng),促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移。
　　 4.HCC組織中syndecan-1 表達(dá)可能影響腫瘤轉(zhuǎn)移、增殖和血管生成。HCC腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移可能需要 syndecan-1 從膜表面脫落、缺失,當(dāng)腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移,定植于轉(zhuǎn)移部位后,syndecan-1重新在膜表面表達(dá),再次促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、血管生成。提示syndecan-1在HCC生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中的特殊作用可能為HCC有效治療策略