毛囊角化病致病基因新突變的發(fā)現(xiàn).pdf

1、研究背景毛囊角化病又稱Darier病(Darier'sdisease，DD)，是一種少見的遺傳性角化不良性皮膚病，1889年Darier和White首先報道了該病。男女發(fā)病率大致相等，呈常染色體顯性遺傳模式，人群中患病率1／30,000到l／100,000。臨床上以皮脂溢出部位如頭皮、前額、耳后、胸背部及四肢彎曲部位等處角化性、脂溢性丘疹為特征，有時可伴有掌跖及指甲的損害。該病多在青春期發(fā)病，外顯率很高，但臨床表型卻是多種多樣的。輕癥病

2、人可僅表現(xiàn)為散在的角化性丘疹或指甲的輕微改變，病情嚴(yán)重時可出現(xiàn)泛發(fā)的疣狀斑塊，并在腋下、腹股溝等處增殖顯著，局部浸潤，伴惡臭。有報道在一些家系中可以同時患有其他的一些神經(jīng)、精神性疾患如癲癇、智力發(fā)育遲緩等。目前認(rèn)為該病是由位于12q23一q24．1的ATP2A2基因突變所致。ATP2A2基因編碼肌漿網(wǎng)／內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子ATP酶2(SERCA2)，是一種鈣泵，通過水解ATP將細(xì)胞內(nèi)鈣離子泵入肌漿網(wǎng)，從而維持細(xì)胞漿內(nèi)低鈣離子濃度，在維持細(xì)胞內(nèi)鈣

3、離子信號傳導(dǎo)中起重要作用。自從該致病基因被發(fā)現(xiàn)以來，現(xiàn)在全世界范圍內(nèi)的所有已經(jīng)報道的不同人群、不同類型的毛囊角化病的基因突變已經(jīng)達(dá)到了140多種，但尚未發(fā)現(xiàn)其基因型與表型之間具有一致的相關(guān)性。 目的檢測中國毛囊角化病患者存在的ATP2A2基因突變，分析中國人DD的臨床特點(diǎn)和突變篩查結(jié)果，以期獲得更多的基因型和表型的相關(guān)信息。 方法(1)采用PCR反應(yīng)擴(kuò)增ATP2A2基因的21個外顯子編碼區(qū)及側(cè)翼序列，用直接測序的方法對3

4、個毛囊角化病家系成員和2個單發(fā)病例進(jìn)行ATP2A2基因的突變檢測。(2)通過中國生物醫(yī)學(xué)光盤CBM，對1989年以來在中國報道的毛囊角化病病例進(jìn)行檢索，總結(jié)它們的臨床特點(diǎn)和突變篩查結(jié)果。 結(jié)果(1)在3個DD家系和2個單發(fā)病例中共檢測出ATP2A2基因的4個新的錯義突變和1個重復(fù)的剪接部位突變：c．1482G→A(M494I)，c．2299A→G(N767D)，c．1480A---}T(M494L)，c．953G--~T(C31

5、8F)，c．1288-6A→G。家系正常成員及100例健康對照中均不存在以上突變。(2)中國人毛囊角化病的臨床特點(diǎn)和突變篩查結(jié)果被總結(jié)，臨床表現(xiàn)與國外報道類似，突變主要以錯義突變?yōu)橹?，無突變熱點(diǎn)。結(jié)論在3個DD家系和2個單發(fā)病例中共檢測出4個新的錯義突變和1個重復(fù)的剪接部位突變，均為致病性突變而非多態(tài)性變化。同時為突變數(shù)據(jù)庫增加了ATP2A2基因的新的突變位點(diǎn)，為將來的遺傳咨詢、產(chǎn)前診斷及基因治療打下基礎(chǔ)?？偨Y(jié)的中國人DD臨床和突變篩查