雙吲哚馬來(lái)酰亞胺和吲哚咔唑生物堿的合成與構(gòu)效關(guān)系研究.pdf

1、雙吲哚馬來(lái)酰亞胺和吲哚咔唑類生物堿,因其結(jié)構(gòu)多樣性和良好的生物活性而受到廣泛關(guān)注,該類化合物可作用于多種腫瘤相關(guān)靶點(diǎn),如蛋白激酶C和DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶等。自1980年以后,在世界上開展了對(duì)雙吲哚馬來(lái)酰亞胺和吲哚咔唑類生物堿結(jié)構(gòu)修飾和構(gòu)效關(guān)系研究,獲得了一批高效低毒的靶向抗腫瘤候選藥物。
　　 本文設(shè)計(jì)合成了一系列具有烷基和腈基鏈取代的雙吲哚馬來(lái)酰亞胺和吲哚咔唑類化合物,測(cè)試了體外抗腫瘤活性,初步探討了構(gòu)效關(guān)系,發(fā)現(xiàn)了活性良好的抗腫

2、瘤先導(dǎo)化合物。
　　 通過(guò)對(duì)吲哚氮原子進(jìn)行烷基化及腈基化修飾、酰亞胺氮原子引入極性基團(tuán)(氨基、羥基、糖基、氨基酸殘基等)、芳香環(huán)進(jìn)行鹵代修飾等,設(shè)計(jì)合成了3個(gè)系列共33個(gè)雙吲哚馬來(lái)酰亞胺類化合物。通過(guò)對(duì)雙吲哚馬來(lái)酰亞胺類化合物進(jìn)行光照或氧化關(guān)環(huán),及在母核引入極性基團(tuán)或成鹽反應(yīng)等,得到了15個(gè)吲哚咔唑類化合物。
　　 測(cè)試了目標(biāo)化合物和重要中間體化合物的體外抗腫瘤活性,探討了該類雙吲哚馬來(lái)酰亞胺和吲哚咔唑化合物的構(gòu)效關(guān)系:

3、(1)腈基鏈長(zhǎng)度適中活性最強(qiáng);(2)單腈基鏈取代化合物活性高于雙腈基鏈取代化合物;(3)兩個(gè)吲哚氮原子均被取代時(shí),酰亞胺NH是活性必需的,且雙吲哚馬來(lái)酰亞胺類化合物比相應(yīng)的吲哚咔唑化合物體外抗腫瘤活性強(qiáng);(4)兩個(gè)吲哚NH僅其一被烷基取代時(shí),酰亞胺氮被取代,活性保留;(5)6-位鹵素取代的該類雙吲哚馬來(lái)酰亞胺類化合物,均保留了細(xì)胞增殖抑制活性,但6-氟代使活性降低,6-氯代影響較小,6-溴及6,6'-二氯代使活性增強(qiáng)。
　　 通

4、過(guò)活性測(cè)試,發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)分子靶向抗腫瘤先導(dǎo)化合物HD-ZWM-19和HD-ZWM-94;發(fā)現(xiàn)了1個(gè)具有廣譜抗腫瘤活性的鹵代雙吲哚馬來(lái)酰亞胺類抗腫瘤先導(dǎo)化合物HD-ZWM-288,對(duì)4種腫瘤細(xì)胞均具有顯著的抑制活性,IC50在0.46～1.95μM之間,并且該類鹵代化合物可將A549細(xì)胞阻滯在G2/M期,在一定濃度下可引起細(xì)胞凋亡,呈現(xiàn)劑量依賴和時(shí)間依賴;發(fā)現(xiàn)了1個(gè)具有廣譜抗腫瘤活性的吲哚咔唑類化合物HD-ZWM-376,對(duì)五種腫瘤細(xì)胞均具