胃癌治療候選新藥GX1-rmhTNFα安全性初步研究.pdf

1、胃癌是我國引起死亡最多的惡性腫瘤之一，對人類健康構(gòu)成嚴重威脅。目前對中晚期胃癌的療效欠佳，阻斷腫瘤血管生成的治療成為腫瘤治療領(lǐng)域的新思路。
　　GX1-rmhTNFα是采用基因工程技術(shù)制備的一種抗胃癌新生血管形成的藥物，具有高效低毒的優(yōu)點。通過其體內(nèi)分布及作用機制的研究，發(fā)現(xiàn)它能夠靶向至荷瘤裸鼠腫瘤血管內(nèi)皮上，引起腫瘤血管內(nèi)皮細胞凋亡，從而增加腫瘤血管間隙，使更多的藥物進入腫瘤組織，抑制腫瘤生長。
　　本文旨在對GX1-rm

2、hTNFα進行非臨床安全性的初步評價。通過研究GX1-rmhTNFα對動物重要生命功能的影響，系統(tǒng)觀察其主要藥效學(xué)以外的藥理作用，和對實驗動物可能產(chǎn)生的毒性反應(yīng)和毒性性質(zhì)，為臨床研究和安全用藥提供信息。
　　方法：
　　1.一般藥理學(xué)研究：采用RM6200型多道生理信號采集系統(tǒng)對SD大鼠和Balb/c小鼠進行一般藥理學(xué)研究，觀察給藥后對動物心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響通過給藥后對一般行為活

3、動的觀察，平板跌落實驗，戊巴比妥鈉閾劑量及閾下劑量對睡眠時間的影響的影響三組實驗來進行。
　　2．GX1-rmhTNFα異常毒性實驗方法：小鼠5只，在5S內(nèi)各尾靜脈注射0.5mlGX1-rmhTNFα,觀察注射完畢及48h內(nèi)的死亡情況。
　　3．GX1-rmhTNFα的過敏性實驗方法:豚鼠分為三組陰性對照組、陽性對照組和GX1-rmhTNFα。分別間日注射3次后，再將上述三組各分為兩組，共六組。于首次注射后第14天和21天，

4、分別由股靜脈注射0.9％氯化鈉注射液，1％雞蛋清和GX1-rmhTNFα1ml攻擊，觀察注射后三十分鐘內(nèi)有無過敏現(xiàn)象。
　　4．溶血性實驗：將家兔背位固定，分離頸總動脈插管，取血制備紅細胞懸浮液。取試管7只，加入各種試液，搖勻置于37℃水浴中，觀察記錄0.5,1，2,3,4小時的結(jié)果，觀察有無溶血和紅細胞凝集現(xiàn)象，于室溫下放置24h，繼續(xù)觀察有無溶血和紅細胞凝集現(xiàn)象發(fā)生。
　　5.血管刺激性實驗：四只家兔分為對照組和給藥組，

5、每組兩只。家兔左耳耳緣靜脈滴注GX1-rmhTNFα和生理鹽水,每天1次，連續(xù)7天。每次給藥時及給藥后觀察局部表現(xiàn)，并作病理切片。
　　結(jié)果：一般藥理學(xué)實驗結(jié)果：GX1-rmhTNFα三個劑量組對動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)無明顯影響，與生理鹽水對照組比較P>0.05。異常毒性實驗結(jié)果為：用藥后48h內(nèi)，五只小鼠均存活。過敏性實驗結(jié)果為：第14天和21天給藥后，陰性對照組及給藥組均無過敏反應(yīng)。陽性對照組出現(xiàn)過敏反應(yīng)且有3