2，6-二巰基嘌呤互變異構(gòu)體熱力學(xué)性質(zhì)與動力學(xué)過程的理論研究.pdf

1、嘌呤及其硫代衍生物存在于許多生物體系中，大量的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這些衍生物能與致癌物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，是一種良好的抗癌試劑，在臨床醫(yī)學(xué)上有著非常重要的意義。這些衍生物活性分子在生物體中存在著互變異構(gòu)現(xiàn)象，不同的異構(gòu)體有不同的生物活性，這些異構(gòu)體的相對穩(wěn)定性和異構(gòu)體之間的相互轉(zhuǎn)變對其性質(zhì)具有重要的影響。因此，本研究論文將對生物活性分子2，6-二巰基嘌呤互變異構(gòu)體的熱力學(xué)性質(zhì)和動力學(xué)過程進(jìn)行了系統(tǒng)的理論研究。研究內(nèi)容分如下三個(gè)部分： (1)利

2、用密度泛函理論(DFT)B3LYP/6-3¨G(d，p)方法，水相計(jì)算采用自洽反應(yīng)場(SCRF)中的Onsager模型，對氣相和水相中可能存在的13種2,6-二巰基嘌呤互變異構(gòu)體分別進(jìn)行了結(jié)構(gòu)優(yōu)化，并計(jì)算了各異構(gòu)體的熱力學(xué)參數(shù)、偶極矩及原子凈電荷。計(jì)算結(jié)果表明，不論是氣相還是水相，二硫酮DTP(1，3,7)是最穩(wěn)定的構(gòu)型。溶劑化效應(yīng)使各異構(gòu)體的穩(wěn)定性均增強(qiáng)，偶極矩大的溶質(zhì)分子其穩(wěn)定性顯著增大，而且溶劑化吉布斯自由能與異構(gòu)體在兩相中偶極矩

3、之差存在相關(guān)性。在水相中二硫酮DTP(1，3，7)與致癌物BPDE進(jìn)行親核取代反應(yīng)時(shí)，二硫酮DTP(1，3，7)中的S10原子優(yōu)先進(jìn)攻親電試劑BPDE。 (2)采用密度泛函B3LYP/6-311+G(d，p)方法對標(biāo)題化合物質(zhì)子轉(zhuǎn)移引起的硫醇式與硫酮式互變異構(gòu)反應(yīng)進(jìn)行了計(jì)算研究，獲得了互變異構(gòu)過程的反應(yīng)焓、活化能、活化吉布斯自由能和質(zhì)子轉(zhuǎn)移反應(yīng)的速率常數(shù)等性質(zhì)。計(jì)算結(jié)果表明，2,6-二巰基嘌呤無論是孤立分子還是一水合物，其二硫酮

4、式DTP(1，3，7)是最穩(wěn)定異構(gòu)體。由二硫酮式通過分子內(nèi)質(zhì)子轉(zhuǎn)移向二硫醇式異構(gòu)化共有6條反應(yīng)通道，其主通道(1)速控步驟的活化能為139.1kJ·mol-1，速率常數(shù)為2.16×10-12s-1；當(dāng)水分子參與反應(yīng)以雙質(zhì)子轉(zhuǎn)移機(jī)理異構(gòu)化時(shí)，活化能顯著降低，有利于硫酮式向硫醇式轉(zhuǎn)變，其主通道(7)速控步驟的活化能為61.3kJ·mol-1，速率常數(shù)為1.33×101s-1。計(jì)算結(jié)果還表明，氫鍵作用在增大2,6-二巰基嘌呤氫鍵一水合物穩(wěn)定性

5、、降低質(zhì)子轉(zhuǎn)移異構(gòu)化反應(yīng)活化能等方面起著重要的作用。 (3)利用密度泛函理論B3LYP/6-311+G(d，p)方法，對兩種能量較接近的二硫酮式DTP(1，3，7)和DTP(1，3，9)互變異構(gòu)過程進(jìn)行了理論計(jì)算，獲得了零點(diǎn)能、總能量和吉布斯自由能等熱力學(xué)數(shù)據(jù)，再通過內(nèi)稟反應(yīng)坐標(biāo)(IRC)對所有過渡態(tài)構(gòu)形加以確認(rèn)。計(jì)算結(jié)果顯示，可能的反應(yīng)通道有3個(gè)，分別標(biāo)記為P(1)、P(2)和P(3)。在分子內(nèi)質(zhì)子轉(zhuǎn)移時(shí)，共有10種異構(gòu)體和1

6、1個(gè)過渡態(tài)，主反應(yīng)通道為P(2)，其控速步驟的活化能壘為220.0kJ·mol-1，當(dāng)主反應(yīng)通道中有一個(gè)水分子存在時(shí)，活化能壘升高了12.3kJ·mol-1，與水分子參與硫酮式向硫醇式轉(zhuǎn)變以雙質(zhì)子轉(zhuǎn)移機(jī)理異構(gòu)化過程不同，這主要是由于過渡態(tài)結(jié)構(gòu)TS19W中的水分子偏離了咪唑環(huán)的平面，與環(huán)平面幾乎成垂直關(guān)系。N7上的質(zhì)子首先遷移至咪唑環(huán)的C8原子上，使得C8原子由原來sp2雜化轉(zhuǎn)變?yōu)閟p3雜化，即C8的雜化構(gòu)型發(fā)生改變，從而使環(huán)骨架的成鍵方