HBV相關(guān)肝衰竭臨床特征分析及其與CCL3L1基因拷貝數(shù)變異的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染是一個(gè)全球關(guān)注的健康問(wèn)題，也是目前世界范圍內(nèi)導(dǎo)致慢性肝病的最常見(jiàn)病因。目前，全球大約有20億人曾經(jīng)感染過(guò)HBV，其中3.5億人是慢性HBV感染。據(jù)估計(jì)全世界約有3億慢性HBV攜帶者，其中15％～40％的HBV慢性感染者將會(huì)發(fā)展為肝硬化、肝衰竭或肝癌等終末期肝病，其中，20％左右將最終死于與HBV感染相關(guān)的終末期肝病，估計(jì)每年全球有100萬(wàn)人死亡。我國(guó)是HBV感染的高流行區(qū)，一

2、般人群HBV表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)的陽(yáng)性率達(dá)9.09％。HBV相關(guān)肝衰竭是我國(guó)最常見(jiàn)的肝病死亡的原因之一，每年有大約10萬(wàn)人以上死于肝衰竭。HBV相關(guān)性肝衰竭病情嚴(yán)重、并發(fā)癥多、治療困難、病死率高，有必要對(duì)其流行病學(xué)、臨床進(jìn)程及預(yù)后作大樣本調(diào)查研究。
　　終末期肝病患者并發(fā)急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）臨床比較常見(jiàn)，其中HBV相關(guān)肝衰竭并發(fā)AKI

3、病死率高，目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)研究報(bào)道，對(duì)其病因、臨床特征及預(yù)后的研究分析，可為臨床提供新的、合理的防治策略。
　　基于以上存在的問(wèn)題，我們采用回顧性隊(duì)列研究的方法，參照國(guó)內(nèi)外最新診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)HBV相關(guān)肝衰竭及HBV相關(guān)肝衰竭并發(fā)AKI的病因和臨床特征進(jìn)行了分析，分別探討了其預(yù)后相關(guān)因素。
　　在HBV感染的發(fā)生和疾病進(jìn)程中，宿主的遺傳易感性非常重要，從基因水平研究HBV相關(guān)肝衰竭的易感機(jī)制十分必要。近年來(lái)，從基因組結(jié)構(gòu)變異水平對(duì)

4、拷貝數(shù)變異（copy number variations，CNVs）與疾病的關(guān)聯(lián)進(jìn)行研究逐漸成為熱點(diǎn)。CNVs主要是指與基因組參考序列相比，基因組中大于1kb以上的DNA片段的缺失、插入、復(fù)制和復(fù)合多位點(diǎn)變異等。人類基因組圖譜提示在研究與疾病相關(guān)的基因變異時(shí)必須考慮CNVs，否則會(huì)錯(cuò)過(guò)非常重要的信息。因此本研究在基因組結(jié)構(gòu)水平上研究與HBV相關(guān)肝衰竭發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)CNVs，并結(jié)合臨床資料進(jìn)行預(yù)后分析，以期為HBV相關(guān)肝衰竭的治療和預(yù)后

5、提供新的線索和思路。
　　為探討上述問(wèn)題，我們首先進(jìn)行了炎癥因子基因芯片篩查，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，選擇了趨化因子基因CCL3L1作為目的基因，以研究其與HBV相關(guān)肝衰竭易感性的關(guān)系。提取200例HBV相關(guān)肝衰竭患者，200例HBsAg攜帶者DNA以及25例健康者DNA，通過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)CCL3L1基因拷貝數(shù)，以明確HBV相關(guān)肝衰竭易感性是否與CCL3L1拷貝數(shù)變異有關(guān)。
　　主要結(jié)果：
　　一、1066例HB

6、V相關(guān)性肝衰竭患者中，男性發(fā)病明顯多于女性，發(fā)病年齡以青壯年為主，農(nóng)民和工人占63.09％，43.47％有家族史，56.66％有飲酒史，42.59％的患者慢性乙型肝炎病情加重有明確誘因。臨床表現(xiàn)以乏力、食欲減退和腹脹為主，27.8％（296/1066）有肝硬化。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中，肝功能損害明顯。
　　二、HBV相關(guān)肝衰竭的分型慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）最多，654例（61.

7、35％）；其次是慢性肝衰竭（chronic liver failure，CLF），296例（27.77％）；急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）比例最少，116例（10.88％）。
　　三、HBV相關(guān)肝衰竭患者的預(yù)后與丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、血白蛋白（ALB）、總膽紅素（T.BIL）、凝血酶原活動(dòng)度（PTA）、甲胎蛋白（AFP）、飲酒、腹水、肝腎綜合征、感染和并發(fā)癥數(shù)目≥

8、2有關(guān)。
　　四、HBV相關(guān)性肝衰竭患者并發(fā)AKI的發(fā)病率為21.2％，最常見(jiàn)的病因是腎前性容量反應(yīng)性AKI（89.4％），主要繼發(fā)于感染。未見(jiàn)腎后性。其中肝腎綜合征（HRS）占腎前性AKI的30.7％，占HBV相關(guān)性肝衰竭患者5.8％。
　　五、HBV相關(guān)性肝衰竭并發(fā)AKI患者的預(yù)后與年齡、PTA、尿素氮（BUN）、是否合并肝性腦病、消化道出血相關(guān)。
　　六、HBsAg攜帶者拷貝數(shù)與健康者無(wú)顯著性差異（P＞0.05）

9、。HBV相關(guān)性肝衰竭患者拷貝數(shù)顯著低于攜帶者和健康者（P＜0.01）。
　　結(jié)論：
　　一、通過(guò)對(duì)1066例HBV相關(guān)肝衰竭的病因分型分析提示，我國(guó)HBV相關(guān)肝衰竭分型以慢加急性肝衰竭為主。在慢性乙型肝炎重癥化中，常見(jiàn)一定誘因，除HBV活化外，飲酒對(duì)患者預(yù)后和病情加重有重要影響；PTA和并發(fā)癥數(shù)目是獨(dú)立的預(yù)后判斷因素，可評(píng)價(jià)疾病轉(zhuǎn)歸。
　　二、通過(guò)226例HBV相關(guān)肝衰竭并發(fā)AKI臨床特征分析，提示我國(guó)病因分型跟國(guó)外有