Caveolin-1在乳腺癌中表達的臨床病理學意義及其與CD147的關(guān)系.pdf

1、乳腺癌是世界范圍內(nèi)女性最常見的惡性腫瘤，但目前對其發(fā)生、發(fā)展過程中的眾多環(huán)節(jié)仍不完全了解。研究結(jié)果顯示Caveoli9n-1(CAV 1)參與乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展，并在該過程中發(fā)揮著重要作用。 CAV1為21-kDa至24-kDa的跨膜蛋白，參與構(gòu)成細胞膜結(jié)構(gòu)caveolae。其82-101氨基酸殘基區(qū)域稱為Caveolin—Scaffolding Domain(SCD)，是與其他多種分子相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。CAV1廣泛分布于機體

2、終末分化細胞或靜止細胞中。不僅能參與對信號轉(zhuǎn)導的調(diào)節(jié)，抑制細胞生長和轉(zhuǎn)化，還參與小泡運輸(包括胞吞作用、胞飲作用和跨胞作用)和膽固醇穩(wěn)態(tài)的維持。 乳腺中CAV I的表達對正常乳腺結(jié)構(gòu)的維持有重要作用。其表達缺失可產(chǎn)生獨立于生長因子刺激的生長，并伴有大腺泡樣結(jié)構(gòu)形成、腺泡分支增多、管壁增厚、管腔形成異常和細胞一基底附著異常。不僅如此，CAV1在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中都可發(fā)揮重要作用。CAV1基因位于人染色體7q 31.1，而

3、該位點被認為是人類多種癌基因位點。其密碼子132(P 132L)突變可在約16％的乳腺癌中出現(xiàn)。生理條件下，通過與信號轉(zhuǎn)導分子相作用參與對細胞生長、分化的調(diào)節(jié)。例如：CAV1可抑制MAPK途徑成分： Src、Raf、MEK、ERK等的活化，降低下游核轉(zhuǎn)錄因子AP-1的活化，下調(diào)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄活性和蛋白表達，抑制細胞增殖。CAV1不僅調(diào)節(jié)細胞生長信號，還可通過負調(diào)節(jié)細胞周期來實現(xiàn)對細胞生長和增殖的抑制。CAV1能抑制cyclin

4、D1和Cdk25A啟動子的活化，從而下調(diào)二者的表達；還能增強p53活性，促進p53/p21WAFI/CIP1依賴的G0/G1期生長捕獲和G2/S期停滯。此外，CAV 1還可增加細胞對TNF-α誘導的死亡信號和其他凋亡信號的敏感性，并能下調(diào)凋亡抑制蛋白survivin的表達。CAV1在乳腺癌中的異常表達和功能缺失不僅使其不能發(fā)揮正常細胞生長和增殖調(diào)節(jié)作用，還有助于腫瘤血管的生成和通透性增加，增加癌組織的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)供應，促進癌細胞的生長

5、、侵襲。CAV1還能參與多種機制介導的癌細胞轉(zhuǎn)移。 CD147，又稱為 EMMPRIN(extracellular matrix metalloproteinaseinducer)，在人體多種組織來源的實體腫瘤中被上調(diào)表達，可誘導腫瘤細胞和或腫瘤間質(zhì)成纖維細胞表達MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9和MMP-11，參與介導癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。研究顯示，CAV1與CD147在細胞中的表達相關(guān)聯(lián)。CAV1能促進低糖基化CD147的

6、生物合成，阻止細胞對CD147的復合糖添加和向高糖型CD147轉(zhuǎn)換，后者為CD147的活性形式。并能抑制CD147的自身交聯(lián)，抑制其功能發(fā)揮。 目前就CAV1功能的研究大多基于體外細胞培養(yǎng)和動物模型，其在人體乳腺組織中的具體表達卻結(jié)果不一。因此，本實驗旨在了解CAV1在人體乳腺癌組織中的表達情況以及與臨床病理學指標間的相互關(guān)系。同時，對CD147的表達及其與CAV1的表達關(guān)系做探討。 方法： 收集整理中山大學附屬

7、第二醫(yī)院的乳腺癌的石蠟包埋組織和相關(guān)資料，分別對其石蠟包埋標本進行切片、SP法免疫組化染色，觀察CAV1、CD147、ER、PR、HER2、p53在腫瘤組織中的表達情況，分析CAV1與這些病理指標間、與乳腺癌組織學分級以及臨床指標(患者年齡、腫瘤大小、TNM臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)間的關(guān)系。并進行原位雜交檢測CAV1和CD147 mRNA的分布狀態(tài)。乳腺癌分類和分級依據(jù)WHO(2003)分類標準。染色結(jié)果呈棕黃色視為陽性染色。對病例資料和

8、實驗結(jié)果利用SPSS13.O統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，P<0.05有差異有統(tǒng)計學意義。 結(jié)果： 1、免疫組化染色，CAV1呈細胞膜和細胞漿內(nèi)顆粒狀染色。在所有病例的脂肪細胞、血管內(nèi)皮細胞和平滑肌、部分間質(zhì)成纖維細胞中都有中～強陽性表達。癌組織周圍正常導管上皮細胞和腺泡細胞除1例有弱陽性表達外，均無表達。導管肌上皮細胞有弱～中度陽性表達。 CD147表達于癌細胞細胞膜，腫瘤間質(zhì)中無表達，但在部分病例的正常導管上皮細胞

9、和導管肌上皮細胞細胞有散在表達。 ER、PR和p53呈細胞核顆粒狀染色，HER2為細胞膜顆粒狀或線狀染色。 2、97例乳腺癌中，CAV1在87例(89.7％)有陽性表達89例浸潤性導管癌有80例(89.9％)陽性 68例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌中63例(92.6％)陽性。97例中，CD147在45例(46.4％)中呈陽性表達89例浸潤性導管癌中41例(46.1％)陽性:68例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例中33例(48.5％)陽性。67例ER陽性病

10、例中64例CAVI陽性 (95.5％)。70例PR陽性病例中64例(91.4％)有CAVI．表達。27例HER2過表達中22例有CAV1(81.5％)表達。27例p53檢測病例中9例(33.3％)陽性，2例呈CAV1陽性。 3、CAV1 mRNA原位雜交分析中呈細胞質(zhì)棕黃色細絲狀/顆粒狀著色，分布與免疫組化染色結(jié)果相一致，但著色強度明顯較弱；CD147 mRNA大部分呈細胞核著色，部分病例還有細胞質(zhì)中著色，僅少數(shù)僅細胞質(zhì)著色。

11、4、統(tǒng)計結(jié)果顯示CAV1與ER和PR呈正相關(guān)，P=0.000和0.006；與CD 1 47表達、腫瘤分級和HER2呈負相關(guān)，P=0.0 1 9、0.041和0.020；與患者年齡、腫瘤大小、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和p53表達不相關(guān)，P值分別為0.1 96、0.44 1、0.8 30、0.93 1和0.5 58。 結(jié)論： CAV1 在乳腺癌中被上調(diào)表達，與ER和PR呈正相關(guān)，與CD147、HER2和腫瘤分級呈負相關(guān)。CAV1