多效基因RANKL對股骨頸抗壓強(qiáng)度指數(shù)和體重指數(shù)的影響.pdf

1、骨質(zhì)疏松癥是一種老年性全身骨骼疾病，嚴(yán)重影響老年人的生活品質(zhì)，給社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。骨密度(BMD)是決定骨強(qiáng)度的重要風(fēng)險(xiǎn)因子，但只能解釋50％-70％的骨強(qiáng)度變異，因此許多其它的替代表型被用于預(yù)測骨折風(fēng)險(xiǎn)，近年來股骨頸抗壓強(qiáng)度指數(shù)(CSI)成為評(píng)估髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)的重要指數(shù)。體重指數(shù)是肥胖癥的重要研究表型。目前，國際上最流行的鑒定復(fù)雜疾病易感基因的方法是單變量的全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)。然而，單變量分析忽略了基因的多效性，很難發(fā)現(xiàn)

2、多效性基因及弱效應(yīng)的遺傳因子。骨質(zhì)疏松癥和肥胖癥是兩個(gè)緊密相關(guān)的疾病，研究證明CSI與BMI具有較高的相關(guān)性，但對同時(shí)影響這兩種表型的SNP位點(diǎn)或基因還知之甚少。為了鑒定同時(shí)影響CSI與BMI的基因，我們在一個(gè)大樣本的中國人群中進(jìn)行了雙變量GWAS分析。
　　 本研究初始人群為1627位無血緣關(guān)系的中國漢族人，其中男性802位，女性825位。采用雙能X射線骨密度儀測量了樣本的股骨頸處的骨密度與骨大小，據(jù)此計(jì)算出CSI；采用身高體

3、重儀測量他們的身高和體重，計(jì)算出BMI?；蚍中筒捎玫氖茿ffymetrix公司GeneChipHumanMappingSNP6.0芯片，經(jīng)基因分型共測定出約90萬個(gè)SNP，其中有689368個(gè)被用于后續(xù)的關(guān)聯(lián)分析研究。然后用R軟件進(jìn)行基于線性模型的雙變量回歸分析，檢測某個(gè)SNP同時(shí)與CSI和BMI的關(guān)聯(lián)度。最后發(fā)現(xiàn)有81個(gè)SNP的p<1×10-4，當(dāng)中p<1×10-5的SNP有16個(gè)，分別是rs927623，rs2388001，rs1

4、7536071，rs12868231，rs17536002，rs1324005，rs9315919，rs16881912，rs12864265，rs9590697，rs912423，rs377046，rs3862738，rs7316953，rs720824，rs7633246，它們的初始p值范圍從2.42×10-6到9.63×10-6。其中有兩個(gè)SNP位于SEMA5A基因內(nèi)含子上，一個(gè)SNP位于PEX2基因下游。值得關(guān)注的是有12個(gè)緊密

5、相連的SNP位于一個(gè)單體型塊(Haplotypeblock)中，這一組12個(gè)鄰近的SNP的長度約90kb，均位于13q14.11，在腫瘤壞死因子配體超家族成員11(TNFSF11)基因(或稱RANKL基因)上游約50kb處。
　　 通過在2286個(gè)美國白人人群中對這16個(gè)SNP進(jìn)行驗(yàn)證分析，發(fā)現(xiàn)有10個(gè)SNP得到了驗(yàn)證，驗(yàn)證p值小于0.05，分別是rs927623，rs17536071，rs12868231，rs17536002

6、，rs1324005，rs9090697，rs912423，rs3862738，rs7316953，rs720824，驗(yàn)證p值范圍從0.007到0.050。它們均位于TNFSF11基因上游約50kb處。
　　 前期生物學(xué)研究顯示TNFSF11基因與骨代謝、破骨細(xì)胞分化有關(guān)，也與脂肪代謝、體重有關(guān)。本學(xué)位論文首次發(fā)現(xiàn)TNFSF11基因可能是CSI和BMI共享的遺傳因子，大大加深了我們對骨質(zhì)疏松癥與肥胖癥共同分子遺傳機(jī)理的認(rèn)識(shí)，并為