Sclerostin、OPG及RANKL在注射唑來磷酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者中濃度的早期表達(dá)變化.pdf

1、背景：骨骼的代謝在人體中十分活躍，骨重建(bone remodeling)伴隨一生，使骨組織處于不斷更新中。在正常人骨重建過程中，骨形成作用與骨吸收作用處于動(dòng)態(tài)平衡，但是在絕經(jīng)、衰老、Ca／Vit D缺乏、煙酒、糖皮質(zhì)激素、制動(dòng)等因素作用下，該平衡被打破，破骨細(xì)胞的骨吸收作用大于成骨細(xì)胞的骨形成作用，引起骨質(zhì)疏松癥[1]。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)控骨重建的多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路包括調(diào)控成骨細(xì)胞的Wnt／β—Catenin信號(hào)通路和破骨細(xì)胞OPG/RAN

2、KL/RANK信號(hào)通路等[2-5]。在成骨細(xì)胞發(fā)育分化過程中,Wnt/β-catenin信號(hào)傳導(dǎo)通路系統(tǒng)發(fā)揮著重要的作用[6-7]。Wnt/β-Catenin信號(hào)通路的激活可促進(jìn)成骨前體細(xì)胞的增值與分化，減少成熟成骨細(xì)胞的凋亡，提高成骨細(xì)胞的分化能力從而抑制破骨細(xì)胞的分化能力[8]。 Sclerostin是由SOST基因產(chǎn)生，并在骨細(xì)胞中表達(dá)約95％[9]。據(jù)研究顯示， Sclerostin大量存在予骨髓漿中，而在破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞及骨

3、襯中不表達(dá)[10]。它通過與Wnt/β-鏈蛋白信號(hào)受體LRP5/6結(jié)合，抑制 Wnt/β-鏈蛋白信號(hào)通路調(diào)節(jié)骨代謝，從而抑制骨形成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，在敲除SOST基因的大鼠模型中，大鼠模型骨量明顯增加[11]。在SOST基因缺失的硬化性狹窄癥(sclerosteosis)和van Buchem病中，兩種患者均出現(xiàn)骨量的異常增加[12-13]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，隨著年齡的增長，絕經(jīng)后婦女血清中Sclerostin表達(dá)升高，這提示Sclerostin在

4、絕經(jīng)后婦女的骨形成中起著重要的作用。在參與破骨細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞增殖分化，調(diào)節(jié)骨吸收中，OPG-RANK-RANKL系統(tǒng)是重要的調(diào)控因子[15-16]。RANKL通過結(jié)合在破骨細(xì)胞的表面上的RANK受體，刺激破骨細(xì)胞分化和成熟，從而抑制破骨細(xì)胞的細(xì)胞凋亡和增加骨再吸收。而由多種細(xì)胞分泌OPG競爭性的與RANKL結(jié)合，阻斷RANKL與RANK結(jié)合機(jī)制，抑制破骨細(xì)胞分化，抑制骨吸收。因唑來膦酸鈉參與骨吸收的調(diào)節(jié)， RANK/RANKL/ OPG

5、通路也許與唑來膦酸鈉分子調(diào)節(jié)機(jī)制存在關(guān)聯(lián)。大量研究提示，作為骨吸收指標(biāo)的血清CTX和NTX是使用最廣泛的[17]。對(duì)于反映骨形成的指標(biāo)，最近很多臨床試驗(yàn)提示，血清PINP和PICP的敏感性可能更高。雙磷酸鹽已成為臨床上治療骨質(zhì)疏松的一線藥物，其作用機(jī)制主要是通過抑制破骨細(xì)胞的活性而減緩骨吸收，并在骨形成中也存在影響，而唑來磷酸鈉在大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中突顯其優(yōu)勢，每年一次5mg注射劑量在治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者中使其骨代謝指標(biāo)降低并提升骨密度

6、，從而降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。而在國內(nèi)外參考文獻(xiàn)中，運(yùn)用唑來磷酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者后Sclerostin、OPG及RANKL的濃度表達(dá)及相關(guān)聯(lián)系還不確定。
　　目的：本實(shí)驗(yàn)通過運(yùn)用唑來磷酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者，檢測患者注射前后Sclerostin、OPG及sRANKL水平變化，從而探索唑來磷酸鈉的藥物關(guān)聯(lián)骨轉(zhuǎn)換表的作用機(jī)制，并為臨床聯(lián)合用藥提供參考依據(jù)。
　　方法：收集我院55-80歲診斷為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者（排除繼發(fā)性骨

7、質(zhì)疏松、慢性腎病、肝病、已接受唑來磷酸鈉或類似藥物治療等患者）22例，測定靜脈注射唑來磷酸鈉第0、2、7、30天患者血清中sclerostin、RANKL、OPG、CTX（骨吸收指標(biāo)）及PINP（骨形成指標(biāo)），觀察血清sclerostin及RANKL、OPG水平及其變化與骨吸收、骨形成指標(biāo)的Pearson's相關(guān)分析。
　　結(jié)果：⑴在注射唑來膦酸鈉后，骨吸收指標(biāo)CTX在第2、7、30天明顯降低，并與注射當(dāng)天比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0

8、.01）；骨形成指標(biāo)PINP在第2、7、30天降低，但在第7、30天與注射當(dāng)天比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。⑵在注射唑來膦酸鈉后，sclerostin在第2、7天急劇上升并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），在第30天后慢慢下降；sclerostin的變化與CTX的變化在第2天（r=-0.518；P=0.013）、第7天（r=-0.571；P=0.006）、第30天（r=-0.484；P=0.022）呈負(fù)性相關(guān)并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；與PINP變

9、化在第2天（r=-0.927；P<0.01）第7天（r=-0.562；P=0.006）、第30天（r=-0.451；P=0.035）呈負(fù)性相關(guān)并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。⑶在注射唑來膦酸鈉后，RANKL在第2、7天上升，在第30天后下降，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）; OPG成上升趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。
　　結(jié)論：①在注射唑來膦酸鈉后早期,骨吸收指標(biāo)CTX與骨形成指標(biāo)PINP降低。②在注射唑來膦酸鈉后早期，sclerosti