毒蕈堿乙酰膽堿受體介導(dǎo)的中樞和外周效應(yīng)的分離及受體表達的調(diào)節(jié).pdf

1、毒蕈堿乙酰膽堿受體(Muscarinic acetylcholine receptor,M受體)激動劑被認為是阿爾采末病(Alzheimer's disease,AD)治療中最具前景的化合物之一,但中樞及外周效應(yīng)共存產(chǎn)生的外周副作用,以及長期應(yīng)用后中樞M<,1>受體下調(diào)導(dǎo)致的耐受性制約該類化合物在AD治療中的應(yīng)用.因此探索新的聯(lián)合用藥模式以克服上述制約因素具有極其重要的理論和治療意義.該課題首先在整體動物水平觀察M受體激動劑毛果蕓香堿(

2、Pilocarpine,pilo)對小鼠記憶功能以及外周膽堿能系統(tǒng)的作用,結(jié)果顯示pilo能夠改善由東莨菪堿引起的記憶功能缺失,但伴有嚴重的唾液分泌增加、心率下降、小腸蠕動增強等外周毒蕈堿樣作用.M受體拮抗劑山莨菪堿(Anisodamine,aniso)在與pilo合用后,能夠在保留后者記憶增強功能的同時拮抗其外周毒蕈堿樣作用.之后,應(yīng)用能夠同時檢測腦和血清內(nèi)pilo和aniso含量的反相HPLC法研究了兩藥在中樞及外周組織中的分布特征

3、,并證實pilo易透過血腦屏障,在腦組織內(nèi)的含量較高,而aniso不易穿過血腦屏障,在腦內(nèi)檢測不到.同時應(yīng)用家兔輸精管、豚鼠右心房和豚鼠縱腸肌組織的生物檢定以及轉(zhuǎn)人M<,1>和M<,2>受體亞型CHO細胞的放射配體分析探討pilo和aniso對M受體亞型的選擇性,結(jié)果顯示pilo對M<,1>受體的親和性高于M<,2>受體,而aniso對M<,1>、M<,2>和M<,3>受體的親和力相近.此外,應(yīng)用轉(zhuǎn)人M<,1>受體亞型的CHO細胞證實M

4、受體激動劑pilo能夠劑量依賴性地降低M<,1>受體的表達密度,而具有類神經(jīng)生長因子活性的小分子脂溶性三七提取物panaxynol可以通過興奮PKA通路促進CHO細胞內(nèi)hm<,1>基因轉(zhuǎn)錄,使M<,1>受體表達出現(xiàn)向上調(diào)節(jié).上述研究表明外周M受體拮抗劑aniso可以有效分離M受體激動劑中樞促智及外周毒蕈堿樣副作用,類神經(jīng)生長因子物質(zhì)panaxynol具有良好的上調(diào)M<,1>受體表達的作用,提示aniso、panaxynol與M受體激動劑