兩親性小分子多肽的設計制備及其藥物傳遞性能研究.pdf

1、多肽作為一種新型的藥物載體材料，由于其具有多樣的生物活性、良好的生物相容性，近年來備受學者們的青睞。作為一種序列獨特的多肽材料，兩親性多肽具有良好的自組裝性能，在水介質中可以自發(fā)地形成自組裝體，如膠束、納米管、囊泡等，其中，具有獨特殼-核結構的多肽膠束在生物醫(yī)學領域中已被廣泛應用于抗癌藥物的載體研究。本論文針對目前臨床應用的抗癌藥物水溶性較差、臨床治療副作用比較大的現(xiàn)狀，將具有特殊自組裝性能的兩親性小分子多肽作為載體，用于抗癌藥物的傳遞

2、，以期改變藥物的溶解性能，增強藥物的控制釋放性能以及腫瘤靶向性能。
　　本論文分為以下幾章：
　　第一章，系統(tǒng)地介紹了小分子多肽的來源及分類，小分子多肽的合成原理及機制，綜述了近年來兩親性小分子多肽自組裝的研究進展以及多肽材料在藥物傳遞等生物醫(yī)學領域的應用及進展，對部分活性肽作為藥物載體的作用機制和特點進行了介紹，并進一步對生物活性多肽材料作為藥物載體在癌癥治療領域的應用前景進行了展望。
　　第二章，通過固相合成法，我

3、們設計并制備了三條兩親性小分子多肽VVVVVVKKGRGDS（ AP1）、C12KKGRGDS（ AP2）、FAFAFAKKGRGDS（AP3）。通過改變介質的 pH值，研究了這三條小分子多肽的自組裝行為及其酸敏特性。實驗結果發(fā)現(xiàn)三條小分子多肽在中性介質中都可以形成形態(tài)均一的小尺寸納米膠束。當改變溶液介質為酸性時，AP1膠束結構解體，TEM視野中沒有發(fā)現(xiàn)任何自組裝體，AP2和AP3的膠束結構在pH5.0時依然存在，但AP2、AP3的納米

4、粒之間明顯發(fā)生了部分聚集，表現(xiàn)為團聚樣分布。圓二色譜（CD）和紅外光譜（FT-IR）測試提示多肽分子 AP1在中性和酸性條件下二級結構發(fā)生了變化，我們推斷正是這種變化成就了其優(yōu)良的酸敏感特性。AP1多肽組裝體有望成為理想的環(huán)境刺激-響應性載藥體系，用于抗癌藥物的智能傳遞。
　　第三章，我們主要針對具有酸敏感特性的多肽 AP1包載抗腫瘤藥物阿霉素（DOX）的膠束進行了一系列的表征實驗，通過細胞毒性和細胞內吞實驗發(fā)現(xiàn)AP1不僅具有低毒

5、性，還可利用其結構中的 RGD序列有效將藥物傳遞到腫瘤細胞，提高藥物在腫瘤細胞內的蓄積量。體外釋藥結果顯示，pH7.0時DOX的釋放速率緩慢，120 h的累積釋藥量僅僅為22％，當改變DOX的釋藥介質pH為5.0后，DOX的釋放出現(xiàn)了暴釋的現(xiàn)象，4 h的連續(xù)累積釋藥量達到85%，表明多肽 AP1載藥膠束的釋藥行為也具有很顯著的酸依賴性，AP1是一種具有良好靶向和酸敏性能的藥物載體。
　　第四章，作為一種植物來源的抗癌藥物，姜黃素具

6、有良好的抗癌作用，但其應用卻因為水溶性差、易水解和生物利用度差等原因而受到限制。本章我們選用兩親性小分子多肽 AP2為載體，系統(tǒng)地研究了 AP2的自組裝體對姜黃素的增溶作用、AP2包載姜黃素后的體外釋藥行為以及對腫瘤細胞的靶向作用。結果發(fā)現(xiàn)，AP2在一定程度上改善了姜黃素的溶解度，其溶解度增加了295倍，細胞實驗進一步驗證了 AP2具有增強細胞對姜黃素的內吞效果，為 AP2作為抗癌藥物靶向載體奠定了基礎。
　　第五章，上一章實驗結