基因-脂肪酸交互作用與同型半胱氨酸代謝和2型糖尿病易感性研究.pdf

1、高同型半胱氨酸血癥是心血管疾病的獨(dú)立危害因子,并且影響2型糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)。人體脂肪酸的構(gòu)成對(duì)心血管疾病、2型糖尿病等代謝性慢性疾病的預(yù)防和治療起著重要作用。最近的研究表明,n-3多不飽和脂肪酸與血漿同型半胱氨酸濃度相關(guān),但其調(diào)節(jié)機(jī)理不清楚。不同遺傳背景的人群間的研究結(jié)果差異較大。同型半胱氨酸代謝基因的遺傳變異對(duì)同型半胱氨酸代謝及2型糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制還不清楚。因此,本論文主要從以下幾個(gè)方面探討脂肪酸-基因型交互作用對(duì)血漿同型半胱氨酸

2、和2型糖尿病的調(diào)節(jié)作用,并闡明其機(jī)理:1)脂肪酸代謝關(guān)鍵基因多態(tài)性對(duì)血漿、紅細(xì)胞膜磷脂脂肪酸的影響;2)不同種族、飲食習(xí)慣、健康狀況的人群膳食、血漿、紅細(xì)胞膜磷脂脂肪酸構(gòu)成與血漿同型半胱氨酸濃度的關(guān)系;3)n-3多不飽和脂肪酸降低血漿同型半胱氨酸的機(jī)理研究;4)膳食、紅細(xì)胞膜脂肪酸與基因多態(tài)性交互作用對(duì)血漿同型半胱氨酸的調(diào)節(jié)作用。5)中國(guó)人血漿磷脂脂肪酸與2型糖尿病、代謝綜合癥和高血壓的關(guān)系;6)同型半胱氨酸代謝關(guān)鍵基因多態(tài)性對(duì)2型糖尿

3、病患病風(fēng)險(xiǎn)的影響;
　　 主要研究結(jié)果表明:
　　 1.中國(guó)2型糖尿病人和健康人FADS3(rs174455)、FADS1(rs174537)、FADS2(rs174575)基因型與血漿、紅細(xì)胞膜磷脂n-6多不飽和脂肪酸和n-3多不飽和脂肪酸代謝顯著相關(guān)。PEMT基因型和單體型與血漿磷脂多不飽和脂肪酸顯著相關(guān)。PEMT通過(guò)影響磷脂n-3多不飽和脂肪酸的構(gòu)成來(lái)間接的影響多不飽和脂肪酸對(duì)同型半胱氨酸的調(diào)節(jié)作用。
　　

4、 2.n-3多不飽和脂肪酸與血漿同型半胱氨酸負(fù)相關(guān)。素食人群癌癥死亡率和缺血性心臟病死亡率顯著低于非素食人群的死亡率;但全死因死亡率、循環(huán)疾病死亡率和腦血管疾病死亡率并沒(méi)有顯著低于非素食人群。N-3多不飽和脂肪酸對(duì)2型糖尿病、代謝綜合癥及高血壓都有一定的預(yù)防作用。飽和脂肪酸增加了患慢性疾病風(fēng)險(xiǎn)。盡管如此,脂肪酸在體內(nèi)會(huì)與血管疾病的危險(xiǎn)因子如同型半胱氨酸相互作用共同影響2型糖尿病等慢性疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。
　　 3.細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

5、的結(jié)果證實(shí),補(bǔ)充n-3多不飽和脂肪酸顯著改善組織脂肪酸組成;n-3多不飽和脂肪酸通過(guò)調(diào)節(jié)甲硫氨酸代謝通路以及磷脂代謝通路關(guān)鍵酶活性表達(dá)及基因表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)同型半胱氨酸濃度。不同長(zhǎng)鏈脂肪酸對(duì)同型半胱氨酸的調(diào)節(jié)機(jī)理不同。
　　 4.美國(guó)波多黎各人MAT1A和MTHFR基因變異會(huì)直接導(dǎo)致血漿同型半胱氨酸濃度的升高;膳食脂肪酸與MAT1A和MTHFR基因型交互作用調(diào)節(jié)血漿同型半胱氨酸的濃度;生活方式(如抽煙、飲酒、運(yùn)動(dòng))不僅獨(dú)立而且與甲硫氨

6、酸代謝基因型交互作用影響血漿同型半胱氨酸的濃度。中國(guó)人MTHFR、MTR、MTRR、MAT1A、PEMT基因變異會(huì)直接導(dǎo)致血漿同型半胱氨酸濃度的升高;紅細(xì)胞膜磷脂脂肪酸與MTHFD、MTHFR、PEMT基因型交互作用調(diào)節(jié)2型糖尿病人血漿同型半胱氨酸的濃度;
　　 5.同型半胱氨酸代謝關(guān)鍵基因多態(tài)性MTHFR(rs1801131)、MTHFD(rs2236225)、PEMT(rs4646356)、PEMT(rs4646406)與2

7、型糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。MAT1A、MTHFR、PEMT單體型會(huì)影響中國(guó)人患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。2型糖尿病人血漿同型半胱氨酸濃度較健康人的高。MTHFR677 TT顯著增加了患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。MAT1A_il5752和MATlA d18777變異位點(diǎn)會(huì)影響同型半胱氨酸濃度并增加患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。另外,PEMT基因型和單體型顯著增加了患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。
　　 綜上所述,中國(guó)人多不飽和脂肪酸代謝基因多態(tài)性會(huì)影響血漿、紅細(xì)胞膜磷

8、脂脂肪酸組成;n-3多不飽和脂肪酸能夠通過(guò)調(diào)節(jié)甲硫氨酸代謝關(guān)鍵酶基因表達(dá)和活性降低血漿同型半胱氨酸的濃度;同型半胱氨酸代謝關(guān)鍵基因變異會(huì)影響血漿同型半胱氨酸濃度并增加2型糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn);脂肪酸與基因型交互作用調(diào)節(jié)血漿同型半胱氨酸濃度及2型糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)。因此,根據(jù)遺傳背景,個(gè)性化的增加n-3多不飽和脂肪酸攝入而降低飽和脂肪酸的攝入能夠預(yù)防高同型半胱氨酸血癥和2型糖尿病的發(fā)生。本論文對(duì)為闡明n-3多不飽和脂肪酸降低同型半胱氨酸的機(jī)理、闡明