40例dysferlinopahty臨床、病理分析.pdf

1、目的:
　　 Dysferlinopathy是由DYSF突變導(dǎo)致dysferlin蛋白表達(dá)異常的一組常染色體隱性遺傳性肌肉疾病。Dysferlin及其相關(guān)蛋白在膜損傷修復(fù)過程中發(fā)揮重要作用。Dysferlinopathy根據(jù)病初受累肌群,主要分為三型:肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良2B(limbgirdlemusculardystrophytype2B,LGMD2B)——近端肌、骨盆帶肌受累,Miyoshi型肌營(yíng)養(yǎng)不良(Miyoshimyop

2、athy,MM)——腓腸肌受累,以及脛骨前肌起病的遠(yuǎn)端肌病(distalmyopathywithanteriortibialonset,DMAT)——脛骨前群肌受累。收集、分析我科40例dysferlinopathy患者臨床、活檢骨骼肌組織化學(xué)、免疫組織化學(xué)染色及電鏡下超微結(jié)構(gòu)病理變化,探討dysferlinopathy的臨床、病理診斷價(jià)值及其可能的病理學(xué)發(fā)病機(jī)制。
　　 方法:
　　 1.篩選2004年9月-2011年

3、8月河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)肌病科遺傳標(biāo)本庫(kù)中dysferlinopathy患者40例,研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn):1)青春期或成人早期發(fā)病;2)緩慢進(jìn)行性加重的四肢近端肌、腓腸肌或脛骨前肌無力、肌萎縮;3)血肌酸激酶(creatinekinase,CK)水平增高,肌電圖呈肌源性損害;4)根據(jù)受累肌群分布,選擇肱二頭肌、腓腸肌或脛骨前肌行開放式骨骼肌活檢,骨骼肌標(biāo)本組織化學(xué)染色呈典型肌營(yíng)養(yǎng)不良改變:肌纖維直徑大小不一,活躍的變性、壞死、再生,結(jié)締

4、組織中重度增生;除外糖原累積病、脂質(zhì)沉積病等代謝性肌病及其它肌病;抗-dysferlin單克隆抗體免疫組織化學(xué)染色肌纖維膜上dysferlin蛋白完全缺失或重度減低。
　　 2.重復(fù)入組患者活檢骨骼肌組織化學(xué)、免疫組織化學(xué)染色,病理分析。
　　 3.7例dysferlinopathy活檢骨骼肌標(biāo)本行透射電鏡分析。
　　 4.總結(jié)分析40例dysferlinopathy患者臨床、病理資料,包括:性別、發(fā)病年齡、肌力

5、、受累肌群分布、血CK值、肌電圖、雙下肢骨骼肌核磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)及活檢骨骼肌組織化學(xué)、免疫組織化學(xué)染色病理、電鏡下超微結(jié)構(gòu)病理特點(diǎn)。
　　 結(jié)果:
　　 1.臨床資料分析:
　　 Dysferlinopathy一般臨床表現(xiàn):進(jìn)行性加重的肌無力、肌萎縮。LGMD2B患者27例,男性15例,女性12例;發(fā)病年齡8-56歲,平均為22歲;病程2個(gè)月-46年;陽性家族

6、史4例;均以四肢近端肌、腰帶肌無力、萎縮起病,病情緩慢進(jìn)展加重,晚期可累及四肢遠(yuǎn)端肌。MM患者12例,男性7例,女性5例;發(fā)病年齡14-37歲,平均為20.5歲;病程3個(gè)月-15年;陽性家族史2例;均以雙下肢遠(yuǎn)端肌無力、萎縮起病,晚期可累及四肢近端肌、上肢遠(yuǎn)端肌。1例DMAT患者,為女性,發(fā)病年齡43歲,病程14年,無陽性家族史,以脛骨前肌無力、萎縮起病。40例dysferlinopathy中,6例有陽性家族史,據(jù)家系圖分析,均為常染色

7、體隱性遺傳。
　　 2.輔助檢查結(jié)果分析:
　　 血CK水平呈不同程度的升高,39例中重度升高,僅1例輕度升高。
　　 全部患者肌電圖運(yùn)動(dòng)單位電位波幅降低、時(shí)限縮短,呈肌源性損害。
　　 12例行骨骼肌磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI),其中9例行雙大、小腿MRI,3例行雙小腿MRI檢查,近端肌受累為主4例、腓腸肌受累為主7例、脛骨前肌受累為主1例。
　　 3.

8、骨骼肌活檢組織化學(xué)、免疫組織化學(xué)染色病理表現(xiàn):
　　 40例均可見活躍的變性、壞死和再生肌纖維,結(jié)締組織不同程度增生;16例可見肌內(nèi)膜、肌束膜和小血管周圍炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。
　　 單克隆抗體免疫組織化學(xué)染色:30例dysferlinopathy患者肌纖維膜上dysferlin蛋白完全缺失,10例重度減低;對(duì)照抗體(dystrophin-N,-C,-R,sarcoglycan-α,-β,-γ,-δ,caveolin-3單克隆抗

9、體)染色均正常。
　　 4.7例dysferlinopathy電鏡下超微結(jié)構(gòu)特點(diǎn):
　　 肌纖維膜連續(xù)性節(jié)段性破壞、薄厚不均,部分區(qū)域可見平行或垂直于肌纖維膜表面的指狀突起;肌膜下、肌膜缺陷處、指狀突起內(nèi)可見小囊泡聚集;基底膜增厚;胞漿中線粒體空泡化,溶酶體髓樣變。
　　 結(jié)論:
　　 1.Dysferlinopathy典型臨床表現(xiàn):青少年或成人早期起病,常染色體隱性遺傳,進(jìn)行性加重的肌無力、肌萎縮,根據(jù)

10、病初受累肌群區(qū)分臨床表型;血CK顯著增高,符合膜蛋白缺失/破壞型肌營(yíng)養(yǎng)不良特點(diǎn);
　　 2.骨骼肌MRI,可清晰判斷受累肌群范圍及嚴(yán)重程度,幫助判斷臨床表型及選擇合適的骨骼肌活檢部位,值得臨床推廣應(yīng)用;
　　 3.活檢骨骼肌抗-dysferlin單克隆抗體免疫組織化學(xué)染色是值得臨床推薦的分子病理診斷方法,提倡dysferlinopathy的基因診斷。部分患者有炎性細(xì)胞浸潤(rùn),需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、骨骼肌MRI與炎性