抗菌藥物聯(lián)用對幽門螺桿菌臨床分離株的體外效應(yīng)研究.pdf

1、背景和目的：幽門螺桿菌（H.pylori）感染與多種上消化道疾病有關(guān)，選擇抗菌譜相關(guān)的藥物是治療H.pylori最基本的策略。已知單獨使用一種抗菌藥物很難達到根除H.pylori的目的，因此兩種抗菌藥物聯(lián)用仍將是長期的選擇。不同的抗菌藥物聯(lián)用后會產(chǎn)生不同的藥效學效應(yīng)，合理地聯(lián)合能發(fā)揮協(xié)同或累加作用增強治療效果，同時使細菌耐藥突變選擇窗(MSW)縮窄或關(guān)閉而降低了細菌耐藥突變的可能。國內(nèi)外H.pylori感染治療新共識包含了由6種抗菌藥物

2、（阿莫西林/AM、克拉霉素/CH、甲硝唑/MZ、左氧氟沙星/LE、四環(huán)素/TC、呋喃唑酮/FR）部分兩兩組合而成的8個抗菌藥物組成的聯(lián)用方案，涉及到I類繁殖期殺菌劑與III類快速抑菌劑這種歷來飽受爭議的組合。由于共識所推薦的抗菌藥物組成方案可能較多地基于耐藥率和根除率的考量，而對藥物之間的聯(lián)合效應(yīng)關(guān)注較少。另外，還有共識尚未提及的其他抗菌藥物組合也可能存良好的聯(lián)用效應(yīng)。為此，本文擬觀察共識推薦的6種抗菌藥物在體外單用和兩兩組合時對耐藥H

3、.pylori臨床分離株的抗菌效果，并評價這些抗菌藥物組合的聯(lián)用效應(yīng)，旨在為臨床選擇抗菌藥物進行高效地組合以根除耐藥H.pylori提供實驗依據(jù)，同時探討共識至今尚未推薦使用的其他抗菌藥物組合的潛在應(yīng)用價值。
　　方法：選擇本實驗室保存的已行濃度梯度法（E-test）或紙片擴散法（K-B）藥敏感檢測的32株臨床分離的H.pylori作為實驗菌株，另以ATCC?43504作為質(zhì)控菌株。實驗菌株中有4株對AM耐藥，15株對CH耐藥，3

4、1株對MZ耐藥，20株對LE耐藥，2株對FR耐藥，3株對TC耐藥。按照美國臨床和實驗室標準化協(xié)會（CLSI）制定的細菌藥敏實驗執(zhí)行標準，本研究通過棋盤法設(shè)計來組合系列不同濃度的兩種抗菌藥物，統(tǒng)一采用瓊脂稀釋法先后檢測6種抗菌藥物在單用和聯(lián)用時的最低抑菌濃度（MIC），并以部分抑菌濃度指數(shù)（FICI）來判定藥物之間的聯(lián)合效應(yīng)。其中，F(xiàn)ICI≤0.5判定效應(yīng)為協(xié)同作用；0.5＜FICI≤1判定為累加作用；1＜FICI≤2判定為無關(guān)作用；FI

5、CI＞2則認為兩藥聯(lián)用后之間存在拮抗作用。
　　結(jié)果：
　　1.AM、CH、MZ、LE、FR、TC這6種抗菌藥物單用時對質(zhì)控菌株的MIC值分別為0.031μg/mL、0.125μg/mL、128μg/mL、0.125μg/mL、0.063μg/mL、0.125μg/mL。
　　2.AM、CH、MZ、LE、FR、TC這6種抗菌藥物單用時對32株臨床菌株的MIC值范圍分別為0.063～4μg/mL、0.031～256μg/

6、mL、2～256μg/mL、0.031～32μg/mL、0.031～0.063μg/mL、0.031～2μg/mL。其中，耐AM3株，耐CH17株，耐MZ30株，耐LE20株，耐FR0株，耐TC2株，對一種抗菌藥物耐藥的菌株株有9株（28.1％），對兩種抗菌藥物耐藥的有10株（31.3%），對三種及三種以上抗菌藥物耐藥的有13株（40.6%）。
　　3.6種抗菌藥物兩兩組合后對32株臨床菌株的聯(lián)用效應(yīng)：⑴AM+CH：FICI≤0.

7、5（18.8%），0.5＜FICI≤1（71.9%），1＜FICI≤2（9.3%）；⑵AM+MZ：FICI≤0.5（84.4%），0.5＜FICI≤1（15.6%）；⑶AM+LE：FICI≤0.5（93.9%），0.5＜FICI≤1（6.1%）；⑷AM+FR：FICI≤0.5（9.3%），0.5＜FICI≤1（59.4%），1＜FICI≤2（31.3%）；⑸AM+TC：1＜FICI≤2（68.8%），F(xiàn)ICI＞2（31.2%）；⑹CH+

8、MZ：FICI≤0.5（25.0%），0.5＜FICI≤1（75.0%）；⑺CH+LE:1＜FICI≤2（46.9%），F(xiàn)ICI＞2（53.1%）；⑻CH+FR：0.5＜FICI≤1（78.1%），1＜FICI≤2（21.9%）；⑼CH+TC：0.5＜FICI≤1（87.5%），1＜FICI≤2（12.5%）；⑽MZ+LE：FICI≤0.5（18.7%），0.5＜FICI≤1（50.0%），1＜FICI≤2（31.3%）；⑾MZ+FR：

9、0.5＜FICI≤1（68.8%），1＜FICI≤2（31.2%）；⑿MZ+TC：FICI≤0.5（25.0%），0.5＜FICI≤1（75.0%）；⒀LE+FR：0.5＜FICI≤1（62.5%），1＜FICI≤2（21.9%），F(xiàn)ICI＞2（15.6%）；⒁LE+TC：FICI≤0.5（56.3%），0.5＜FICI≤1（43.7%）；⒂FR+TC：FICI≤0.5（15.6%），0.5＜FICI≤1（62.5%），1＜FICI≤2

10、（21.9%）。
　　結(jié)論：在體外研究中，AM+MZ/LE這個2個組合在抗H.pylori時表現(xiàn)出明顯的協(xié)同作用，AM+CH/FR、CH+MZ/FR/TC、MZ+LE/FR/TC、LE+FR/TC、FR+TC這11個組合則主要以累加作用為主，而AM+TC這個組合主要表現(xiàn)為無關(guān)作用。其中，還需要高度重視的是AM+TC、CH+LE和LE+FR這3個組合均存在藥物之間互相拮抗現(xiàn)象，分別占31.2%、53.1%、15.6%。因此，在根除H